台湾ALS患者TARDBP基因变异谱：遗传特征、临床表型及奠基者效应研究

本研究针对台湾地区肌萎缩侧索硬化症(ALS)患者，通过TARDBP基因测序和单倍型分析，揭示了该人群特有的致病突变谱系。研究人员在650例患者中发现17例携带TARDBP致病突变，其中p.M337V和p.S375G为主要变异类型，证实存在奠基者效应。研究首次系统报道了台湾ALS患者TDP-43蛋白相关突变的临床特征，为亚洲人群ALS精准诊疗提供了重要依据。

　　

在神经科学领域，肌萎缩侧索硬化症(ALS)始终是令人闻之色变的"渐冻症"。这种进行性神经退行性疾病会无情地剥夺患者的运动能力，平均生存期仅3-5年。尽管全球科学家已发现40多个相关基因，但不同人群的遗传特征存在显著差异。特别是在亚洲人群中，TARDBP基因编码的TDP-43蛋白相关突变的流行病学特征仍存在大量空白。

台北荣民总医院的研究团队在《Journal of the Neurological Sciences》发表的重要研究，首次系统描绘了台湾ALS患者TARDBP基因变异图谱。这项历时24年、纳入650例患者的大规模研究，不仅揭示了台湾特有的突变谱系，更发现了关键的奠基者效应证据。

研究采用Sanger测序技术对TARDBP基因编码区进行全面筛查，结合单核苷酸多态性(SNP)和短串联重复序列(STR)标记进行单倍型分析。样本来自2000-2024年间就诊的台湾汉族ALS患者队列，包括388例男性和262例女性，平均发病年龄56±13岁。

研究结果部分：

1. 遗传分析：在17例先证者中鉴定出7种致病性TARDBP变异，包括高频出现的p.M337V(35%)和p.S375G(29%)。这些突变主要聚集在TDP-43蛋白C端 intrinsically disordered区域。
2. 临床特征：携带突变者平均发病年龄显著提前至49.1±10.3岁，32%表现为延髓起病。值得注意的是，发现无症状携带者，提示不完全外显现象。
3. 单倍型分析：p.S375G变异和多数p.M337V携带者具有共同单倍型特征，强烈支持奠基者效应假说。

讨论部分深入阐释了三个关键发现：首先，台湾人群TARDBP突变率(2.5%)高于国际报道，可能与遗传隔离有关；其次，突变携带者更早发病的机制可能与TDP-43蛋白异常聚集加速神经元损伤有关；最后，奠基者效应的确认为族群特异性基因筛查提供了分子标记。

这项研究具有多重意义：为亚洲ALS患者建立了首个TARDBP突变谱参考数据库；发现的奠基者效应为台湾地区遗传咨询提供依据；不完全外显现象的观察提示需要重新评估该基因的致病阈值。特别值得注意的是，p.S375G变异在台湾的高频出现，可能成为开发针对性基因治疗的潜在靶点。

研究也存在若干局限：样本量虽大但均为单中心数据；缺乏功能实验验证新突变的致病机制；长期随访数据不足影响外显率评估。未来研究可结合诱导多能干细胞(iPSC)模型，深入探索这些突变如何干扰TDP-43的核质转运和RNA代谢调控网络。

该成果不仅填补了亚洲ALS遗传学研究的重要空白，更启示我们：在精准医学时代，必须重视族群特异性遗传背景。正如研究者强调的，这项发现"为开发针对台湾ALS患者的基因诊断panel奠定了理论基础"，也将推动TDP-43蛋白病机制研究的纵深发展。