母体营养不足加剧孕期环境热应激对小鼠胎盘功能及胎儿生长的协同损害机制研究

本研究针对资源受限地区孕妇面临的营养不足与热应激双重挑战，通过建立小鼠模型探究两者协同作用对胎儿发育的影响。研究发现33°C热应激与70%矿物质/维生素饮食(MMV)导致胎盘重量降低12%，血清K/Fe/Se水平下降，并引发性别差异的胎盘转录组变化（男性610个DEGs vs女性331个DEGs），涉及血管形成、内质网应激(ER stress)和炎症通路。该研究为理解环境-营养交互作用导致胎儿生长受限(FGR)的分子机制提供了新证据。

　　

随着全球变暖加剧，热浪频率和持续时间持续增加，联合国儿童基金会预测到205年将有超过20亿儿童暴露于高频热浪环境。与此同时，中低收入国家育龄妇女普遍存在多种微量元素(MMN)和蛋白质摄入不足的问题。这两种环境压力在孕期产生协同作用，可能导致胎盘功能障碍和胎儿生长受限(FGR)，但具体机制尚不明确。美国科罗拉多大学安舒茨医学院的研究团队通过创新性动物模型，首次系统揭示了边际营养不足与适度热应激在妊娠期的交互作用，相关成果发表于《The Journal of Nutrition》。

研究采用8周龄雌性C57BL6/J小鼠，随机分为标准饮食(AIN-93G)或70%矿物质/维生素改良饮食(MMV)组，交配后分别暴露于22°C或33°C环境直至妊娠17.5天(dpc 17.5)。通过ICP-MS检测血清微量元素、胎盘组织学分析、bulk RNA-seq和snRNA-seq等技术，结合线性混合模型统计方法，系统评估了多重暴露对母胎健康的影响。

热应激和饮食共同抑制母体妊娠期体重增长
实验设计显示，MMV饮食组孕鼠尽管在交配前体重无差异，但妊娠期增重显著低于对照组，且热应激(33°C)加剧了这一效应。食物摄入监测发现MMV组在孕早期出现代偿性多食现象。

血清代谢标志物与微量元素变化
热应激导致血清K、Fe、Se水平显著降低(p<0.05)，而MMV饮食使胰岛素和总胆固醇下降。肝脏硒含量同时受饮食和温度双重影响，提示热应激可能加剧微量元素代谢紊乱。

胎盘形态与功能的性别二态性改变
胎盘重量在MMV.33C组显著降低，女性胎儿受影响更明显。组织学分析发现：男性胎盘的迷路区(labyrinth zone)在热应激下增大，而女性则表现为交界区(junctional zone)增厚。这种性别特异性结构改变可能与差异性的营养运输效率有关。

转录组学揭示分子机制
PCA分析显示温度效应在两种性别中均引起明显转录组变化，而饮食效应仅在女性中显著。男性胎盘在联合暴露组出现610个差异表达基因(DEGs)，显著多于女性(331个)。GO分析表明：

• 男性：免疫炎症反应(如Granzyme C/B上调)和血管生成通路激活
• 女性：胆固醇生物合成和维生素代谢通路改变
  单细胞测序进一步锁定蜕膜基质细胞和海绵滋养层细胞为应激反应主要细胞类型，这些细胞中HSPA5、ATF6等内质网应激(ER stress)标志物显著升高。

营养运输系统紊乱
RT-qPCR证实氨基酸转运体(LAT1/2/3)和葡萄糖转运体(GLUT1)表达受干预措施调节。值得注意的是，mTOR信号通路——营养感应的核心调控者——在热应激对照组中表达受抑，提示温度-营养交互作用可能通过该通路影响胎儿发育。

内质网应激与炎症激活
Western blot显示内质网应激标志物CHOP/DDIT3在联合暴露组蛋白水平显著升高，且女性反应更强烈。免疫组化证实Granzyme B阳性细胞在MMV.33C组胎盘蜕膜区明显增多，为炎症激活提供了形态学证据。

该研究创新性地证明：即使适度热应激(33°C)与边际营养不足的协同作用，也能通过胎盘结构重塑、营养运输障碍、内质网应激和炎症反应等多重机制导致胎儿生长受限。特别值得注意的是发现的性别二态性效应：男性胎盘更易激活炎症通路，而女性则主要表现为代谢通路改变。这些发现为解释资源受限地区不良妊娠结局提供了机制框架，同时提示多营养素补充可能是缓解热应激危害的有效策略。从公共卫生角度，研究强调了在气候变暖背景下改善孕产妇营养状况的紧迫性，为制定针对性干预措施提供了科学依据。