基于网络药理学与转录组学揭示沙苑子苷A通过AMPK通路调控高脂血症与非酒精性脂肪肝脂质代谢的双重作用机制

本研究针对高脂血症(hyperlipidemia)与非酒精性脂肪肝(NAFLD)共病的代谢紊乱难题，通过网络药理学结合转录组学技术，首次阐明沙苑子苷A(CA)通过激活AMPK通路双向调控脂质合成抑制与脂肪酸氧化的分子机制。实验证实CA可显著改善高脂饮食小鼠模型的血清TC/TG水平及肝脏脂质沉积，其作用靶点经分子对接验证直接作用于AMPK蛋白，为植物药活性成分的多靶点治疗策略提供重要理论依据。

　　

代谢性疾病已成为全球公共卫生的重大挑战，其中高脂血症与非酒精性脂肪肝(NAFLD)这对"难兄难弟"的共病现象尤为突出。当血液中的甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)像失控的卡车在血管中横冲直撞时，肝脏这个"代谢工厂"也正被脂滴逐渐侵占。这两种疾病不仅共享胰岛素抵抗等病理基础，更形成恶性循环——高脂血症加速肝脏脂肪变性，而受损的肝脏又进一步扰乱全身脂质代谢。面对这个"双头怪兽"，传统单一靶点药物往往力不从心，而植物药中多靶点作用的活性成分正展现出独特优势。

中国医学科学院的研究团队将目光投向药食同源的沙苑子，其标志性成分沙苑子苷A(Complanatoside A, CA)在前期研究中已显示出对雌激素受体和PPARα通路的调控作用。为揭示其更普适的作用机制，研究者创新性地采用网络药理学预测与实验验证相结合的策略。通过构建"成分-靶点-疾病"多维网络，发现AMP活化蛋白激酶(AMPK)这个细胞能量代谢的"中央控制器"可能是CA发挥作用的关键枢纽。

研究团队运用三大关键技术体系：首先通过高脂饮食(HFD)诱导的NAFLD小鼠模型和棕榈酸(PA)/油酸(OA)诱导的AML12肝细胞脂肪变性模型进行表型验证；继而采用转录组测序捕捉CA干预后的基因表达谱变化；最后结合分子对接技术解析CA与AMPK的相互作用模式。值得注意的是，实验特别加入AMPK抑制剂Compound C(CC)进行反向验证，确保结论的可靠性。

【CA alleviates hyperlipidemia and hepatic lipid accumulation】
在高脂喂养12周的小鼠中，CA干预组呈现剂量依赖性的改善效果：血清总胆固醇(TC)降低29.7%，肝脏TG下降43.2%，同时高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)显著回升。肝脏病理切片显示，CA有效抑制了脂滴的"雪花样"沉积，这种保护作用在加入AMPK抑制剂后完全消失，确证了AMPK通路的核心地位。

【Transcriptomics reveals CA activates AMPK pathway】
转录组分析揭示CA显著上调AMPKα¹
亚基表达，同时调控下游脂代谢关键分子：抑制脂肪合成酶FASN(降幅达62%)，促进脂肪酸氧化限速酶CPT1A(提升2.1倍)。这种"开源节流"式的调控模式，在分子水平解释了CA减少肝脂沉积的机制。

【Molecular docking verifies direct interaction】
分子对接显示CA的葡萄糖苷基团与AMPKγ亚基的ASP₁₅₂
形成稳定氢键，结合能达-7.8 kcal/mol，这种直接相互作用为CA的靶向性提供了结构基础。

讨论部分指出，该研究首次系统阐释CA通过"一石二鸟"机制同时改善高脂血症和NAFLD：一方面通过AMPK-SREBP1c轴抑制脂肪新生，另一方面经AMPK-PGC1α通路促进线粒体β氧化。这种双重调节优势超越了现有单一机制药物，为开发植物源降脂药物提供了新思路。研究局限性在于未阐明CA如何跨越肠屏障到达靶器官，这将是未来药代动力学研究的重点方向。

论文发表于《The Journal of Nutritional Biochemistry》的这项成果，不仅为沙苑子的临床应用提供了高级别证据，更开创了网络药理学指导中药活性成分机制研究的范式。在代谢性疾病肆虐的今天，这种从传统药材中挖掘多靶点治疗策略的研究路径，或将为解决全球性的健康挑战带来东方智慧。