十字花科来源的3,3′-二吲哚甲烷通过靶向AhR/NF-κB通路交叉对话缓解香烟烟雾诱导的类风湿性关节炎炎症放大

本研究针对香烟烟雾暴露加剧类风湿性关节炎（RA）炎症放大的临床难题，探索了十字花科植物活性成分3,3′-二吲哚甲烷（DIM）通过调控芳香烃受体（AhR）/NF-κB通路交互作用抑制炎症的机制。研究发现DIM能显著改善胶原诱导关节炎（CIA）模型小鼠的关节肿胀和滑膜增生，降低血清炎症因子水平，并通过体外实验证实其抑制RA成纤维样滑膜细胞（RA-FLSs）异常增殖、迁移及基质金属蛋白酶（MMPs）表达的作用。该研究为RA合并吸烟人群的膳食干预提供了理论依据，发表于《The Journal of Nutritional Biochemistry》。

　　

类风湿性关节炎（RA）作为一种致残率高的自身免疫性疾病，其发病机制复杂，环境因素与遗传易感性共同作用。近年来，吸烟作为明确的RA风险因素备受关注，它不仅加速疾病进展，还会降低患者对传统抗风湿药物的反应性。更棘手的是，香烟烟雾中的芳香烃（AH）能异常激活芳香烃受体（AhR）通路，促进Th17细胞分化，加剧滑膜炎症和骨破坏。面对这一临床困境，来自广东的研究团队将目光投向了十字花科蔬菜中的天然化合物——3,3′-二吲哚甲烷（DIM）。这种具有多重生物活性的植物化学物质，能否成为对抗吸烟相关RA恶化的"膳食武器"？

为解答这个问题，研究团队构建了经典的胶原诱导关节炎（CIA）小鼠模型，并模拟人类吸烟环境进行香烟烟雾暴露实验。通过关节炎指数评分、组织病理学分析和ELISA检测等系列方法，评估DIM对关节炎症的改善作用。体外实验则采用原代RA患者来源的成纤维样滑膜细胞（RA-FLSs），观察DIM对香烟烟雾提取物（CSE）诱导的细胞异常行为的影响。分子机制方面，研究聚焦AhR与NF-κB P65的相互作用，以及MAPK信号通路的激活状态。

Smoke exposure indeed accelerates the onset inflammation occurrence and worsen inflammation of CIA mice and DIM significantly delayed and alleviated inflammation symptoms
研究发现香烟烟雾暴露显著加重CIA小鼠的关节肿胀和滑膜增生，而DIM治疗组小鼠的关节炎指数和足爪厚度明显降低。组织学分析显示DIM能减轻滑膜炎症浸润和软骨破坏，血清中IL-6、TNF-α和IL-1β等促炎因子水平也显著下降。

DIM inhibits CSE-induced RA-FLSs abnormal proliferation, migration and invasion
体外实验证实，DIM以剂量依赖方式抑制CSE刺激的RA-FLSs增殖、迁移和侵袭能力。划痕实验和Transwell结果显示，DIM处理组的细胞运动能力明显受限。更重要的是，DIM下调了MMP-2/9等基质降解酶的表达，这可能是其保护关节结构的关键机制。

DIM targets AhR/NF-κB crosstalk to exert anti-inflammatory effects
免疫组化显示DIM显著降低滑膜组织中AhR的表达水平。分子对接和表面等离子共振（SPR）分析证实DIM与AhR具有高亲和力结合。机制研究发现，DIM通过阻断AhR与NF-κB P65的蛋白互作，抑制下游MAPK通路磷酸化，从而减少促炎因子的转录激活。

这项研究首次系统阐明了DIM作为膳食来源的AhR调节剂，在吸烟相关RA恶化中的保护作用。其创新性在于揭示了AhR/NF-κB这一新的交叉对话机制，为开发靶向干预策略提供了理论依据。从临床转化角度看，DIM作为安全性高的天然产物，特别适合作为RA吸烟患者的辅助治疗手段。研究团队特别指出，增加十字花科蔬菜摄入或补充DIM制剂，可能成为改善这类患者预后的营养干预策略。该成果不仅拓展了对植物化学物质药理作用的认识，也为环境因素相关慢性炎症疾病的防控提供了新思路。