综述：肌肉骨骼系统衰老的力学效应：分子信号与空间尺度变化

这篇综述从力生物学（mechanobiology）角度系统阐述了衰老对肌肉骨骼系统的影响，涵盖从微观分子信号（如PIEZO1/TRPV4通道、Hippo-YAP/TAZ通路）到宏观结构退变（骨质疏松/骨关节炎）的多尺度机制，提出跨介观尺度移植治疗（trans mesoscopic transplantation）等创新策略，为老年脆性骨折和退行性疾病的精准治疗提供新思路。

　　

引言

肌肉骨骼系统作为人体主要承重结构，其衰老伴随力学感知能力下降、信号转导紊乱和脂肪浸润。衰老导致机械敏感性细胞（如骨细胞、软骨细胞）对力学刺激的响应减弱，同时激活衰老相关分泌表型（SASP），引发骨丢失、肌肉萎缩和关节退变。这一过程涉及多尺度改变：微观层面表现为机械敏感通道（PC1/PIEZO1/TRPV4）表达下调；介观层面出现骨小梁稀疏、软骨基质硬化；宏观层面则表现为骨质疏松和关节畸形。

机械传感器

PC1：作为多囊蛋白家族成员，PC1通过TAZ核转位抑制脂肪生成并促进成骨。衰老导致Pkd1基因表达降低，加剧活性氧（ROS）介导的骨细胞凋亡。
PIEZO1：该离子通道通过Ca²⁺
内流激活YAP/β-catenin信号轴。老年小鼠中PIEZO1表达下降，导致皮质骨丢失和对力学刺激的低反应性。
TRPV4：在软骨细胞中感知渗透压变化，衰老时其介导的Ca²⁺
信号减弱，加速骨关节炎（OA）进展。
整合素：α5β1和αvβ3分别调控成骨细胞粘附和破骨细胞成熟。衰老伴随整合素β3介导的黏着斑转换障碍，引发ROS积累。

力信号转导通路

Hippo-YAP/TAZ：机械负荷抑制LATS1/2磷酸化，促进YAP/TAZ入核调控Runx2。老年个体中该通路活性降低，导致成骨分化受阻。
Wnt/β-catenin：力学刺激稳定β-catenin并上调Wnt7b表达，但衰老BMSC中持续Wnt激活反而引发干细胞耗竭。
Ca²⁺
信号：作为PIEZO1/TRPV4的下游分子，Ca²⁺
通过钙调蛋白（CaM）调控成骨。衰老线粒体功能障碍导致Ca²⁺
超载，加速细胞衰老。

效应细胞衰老

骨细胞：衰老骨细胞树突网络断裂， sclerostin分泌异常，诱发骨形成减少。
破骨细胞：SASP通过NF-κB促进RANKL依赖性骨吸收，老年个体中破骨前体细胞对力学卸载更敏感。
BMSC：衰老BMSC倾向分化为脂肪细胞，lncRNA NEAT1通过PPARγ促进骨髓脂肪组织（MAT）沉积。
软骨细胞：PIEZO1过激活通过miR-155-5p诱发铁死亡，导致细胞外基质（ECM）降解。

介观结构改变

骨小梁数量减少、皮质孔隙率增加；软骨基质纤维化降低缓冲性能；肌肉纤维被脂肪和胶原浸润。这些变化形成恶性循环：ECM硬化→力学微环境恶化→细胞功能失调→结构进一步退化。

临床启示

跨介观移植：富血小板血浆（PRP）、自体脂肪移植等疗法通过补充功能性介观结构（如骨基质、脂肪小叶）发挥作用。
AO原则新解：解剖复位恢复力线可优化力学刺激，但老年骨质疏松患者需平衡固定强度与早期活动。
肿瘤转移：整合素αvβ3和YAP激活促进肿瘤细胞在承重骨（如脊柱）定植，而适度运动可能通过改善骨质量发挥保护作用。

治疗策略

激活机械敏感通道（如Yoda1激活PIEZO1）、靶向清除衰老细胞（Senolytics）、联合介观移植（骨移植物+PRP）构成多维度干预体系。未来需开发力响应型生物材料，模拟生理力学环境以延缓肌肉骨骼系统衰老。