慢性不可预测应激通过前额叶皮层抑制性驱动诱发痛觉过敏的性别特异性机制研究

为解析慢性应激与疼痛共病的神经机制，辛辛那提大学团队通过慢性不可预测应激(CUS)模型，发现雄性小鼠出现热痛敏、机械异常性疼痛及损伤后持续过敏，其前边缘皮层(PL)对vlPAG投射神经元抑制性突触传递增强，揭示了mPFC-vlPAG通路在应激-疼痛交互作用中的关键角色，为临床共病治疗提供新靶点。

　　

慢性应激与慢性疼痛在临床上常相互恶化，但两者共病的神经机制尚不明确。抑郁症患者发生慢性疼痛的风险增加3倍，而应激作为抑郁的预测因子，其与疼痛强度的相关性虽被广泛报道，具体神经环路却鲜有研究。既往动物模型显示，慢性应激可导致痛觉过敏，但前额叶皮层(mPFC)这一同时参与应激和疼痛调控的关键脑区，其特定亚区前边缘皮层(PL)向腹外侧导水管周围灰质(vlPAG)的投射神经元如何被应激重塑，仍是未解之谜。

美国辛辛那提大学的研究团队在《The Journal of Pain》发表的研究中，采用慢性不可预测应激(CUS)模型，结合化疗神经病变和足底切口两种疼痛模型，通过行为学测试、神经元形态重建、膜片钳记录等技术，首次系统揭示了PL-vlPAG环路在应激诱导痛觉过敏中的性别特异性调控机制。

关键技术包括：1) 采用12种随机组合的应激源建立CUS模型；2) 通过逆行示踪标记PL-vlPAG投射神经元；3) 高尔基染色量化树突棘密度；4) 全细胞膜片钳记录突触传递特性；5) cFos免疫组化评估神经元激活。

结果部分
动物模型验证：CUS显著降低雄性小鼠体重增长，增加强迫游泳不动时间，而雌性仅表现为焦虑样行为，提示应激反应的性别差异。

疼痛行为学：CUS诱导雄性出现热痛敏(潜伏期缩短1.5秒)和机械异常性疼痛(阈值降低60%)，且化疗和术后疼痛恢复延迟。雌性仅在高强度刺激下表现轻微痛觉过敏。

神经活动改变：急性伤害性刺激后，CUS雄性PL区cFos⁺
神经元减少40%，提示前额叶功能抑制。

结构功能分析：PL第V层vlPAG投射神经元树突棘密度和膜兴奋性无变化，但自发抑制性突触后电流(sIPSC)频率增加35%，兴奋/抑制平衡向抑制方向偏移。

讨论与意义
该研究首次阐明慢性应激通过增强PL-vlPAG通路的抑制性驱动，而非传统认为的树突重塑或兴奋性改变，导致雄性特异性痛觉过敏。这一发现为解释临床中应激相关疼痛的性别差异提供了神经环路基础：mPFC功能低下可能通过解除对vlPAG的抑制性控制，削弱下行镇痛通路。研究建立的CUS-疼痛共病模型，为开发靶向PL-vlPAG环路的干预策略提供了重要平台，尤其对男性化疗神经病变等应激敏感型疼痛具有转化价值。局限性在于未解析抑制性突触增加的精确来源(局部中间神经元vs上游输入)，未来需结合单细胞测序等技术进一步解析分子机制。