利多卡因持续皮下输注治疗神经病理性癌痛的可行性研究：一项随机对照试验的初步探索

针对神经病理性癌痛(NCP)治疗难题，悉尼研究团队开展了一项双盲随机对照试验(LiCPain)，评估72小时持续皮下输注利多卡因(1-2mg/kg/h)对比生理盐水的可行性。结果显示93%完成率，88%患者完成全程治疗，两组均出现疼痛缓解但无显著差异。该研究为后续III期临床试验设计提供了重要参数，是目前唯一评估延长皮下利多卡因输注的前瞻性研究，对指导临床实践具有重要意义。

　　

神经病理性癌痛(NCP)是晚期癌症患者面临的重要临床挑战，约39%的晚期癌症患者受其困扰。尽管现有治疗手段包括强阿片类药物、抗惊厥药和抗抑郁药等，但患者仍普遍存在身体功能、认知功能和社会功能的多维度损害。更棘手的是，这类患者往往需要更高剂量的镇痛药物却收效甚微。在临床实践中，系统性利多卡因输注已被用于NCP的治疗，但支持其应用的随机对照试验(RCT)证据却十分有限，特别是关于延长输注时间的疗效数据几乎空白。既往研究多聚焦于短时静脉输注(5.5小时内)，而临床观察性研究则显示1-240天的延长输注可能带来获益。这种证据缺口使得临床医生在决策时缺乏可靠依据，也阻碍了治疗方案的优化。

悉尼当地卫生区的研究团队针对这一临床困境，设计了一项名为LiCPain的创新性研究。这项双盲、平行组、剂量滴定、多中心的II期随机对照试验，旨在评估72小时持续皮下输注利多卡因对比安慰剂在姑息治疗患者中的可行性。研究团队选择了科学严谨的随机对照设计，同时纳入了药代动力学亚研究和患者/照护者体验的定性亚研究，从多维度评估这一干预措施的临床应用前景。

研究采用了多项关键技术方法：采用Fleming两阶段试验设计计算样本量；使用10%利多卡因盐酸盐(3000mg/30mL)稀释于0.9%氯化钠作为干预组；通过高效液相色谱法(HPLC)分析稳态血药浓度；采用标准化评估工具包括简明疼痛量表(BPI-SF)和神经病理性疼痛症状量表(NPSI)评估疗效；从悉尼五家姑息治疗病房(共107张床位)招募受试者。

在可行性方面，研究结果显示令人鼓舞的数据。尽管历时54个月仅招募17名受试者，但完成率高达93%(95%CI 88%-98%)，88%的参与者完成了72小时的治疗。这些数据超过了预设的80%可行性阈值，明确支持开展更大规模III期试验的可行性。特别值得注意的是，每日剂量从1mg/kg/h快速滴定至2mg/kg/h的方案表现出良好的耐受性，最高剂量限制在120mg/h(约2800mg/天)的设计也被证明安全可行。

药代动力学数据虽然样本量有限(仅2例干预组数据)，但提供了重要参考。测得的利多卡因血药浓度最高为3.5μg/mL，远低于5μg/mL的毒性阈值，且处于文献报道的1.5-5μg/mL治疗窗内。这一发现提示当前剂量方案的安全性余量较大，为后续研究探索更高剂量提供了依据。

疗效评估呈现了有趣的现象：干预组和对照组均显示出疼痛强度减轻，但组间差异无统计学意义。具体而言，干预组最严重疼痛平均降低1.0分(SD 1.25)，而对照组降低2.0分(SD 2.77)。在次要终点方面，60%的干预组患者和57%的对照组患者报告最严重疼痛改善≥1分；达到疼痛强度≤3分的患者比例分别为10%和43%。这些结果可能与较高的安慰剂效应有关，也可能反映了两组均接受的最佳支持治疗的协同作用。

安全性数据同样具有重要意义。治疗期间出现的不良事件(TEAE)以神经系统症状为主，包括震颤(27%)、共济失调(27%)和头晕(18%)，多为轻中度。值得注意的是，未观察到心电图(ECG)异常，这为简化未来研究的监测方案提供了依据。严重不良事件(≥3级)发生率低(干预组2例，对照组2例)，且无治疗相关死亡病例，进一步支持了该干预的安全性。

研究同时揭示了实施层面的挑战。招募困难主要源于患者认知功能障碍、病情过重无法完成评估，以及临床优先事项的竞争。筛选过程中，疼痛强度不足(<4/10)、无法完成研究评估和镇痛预处理不充分是最常见的排除原因。这些发现为优化未来研究设计提供了方向，提示可能需要放宽入选标准或简化评估流程。

从临床转化角度看，这项研究具有多重意义。作为目前唯一评估延长皮下利多卡因输注的随机对照试验，它为临床实践中超说明书用药提供了风险效益评估的依据。药代动力学数据表明当前剂量方案的安全余量可能支持更高剂量的探索。研究设计的细节，如72小时输注时长、滴定方案和监测要求，都可为临床医生提供实用参考。

讨论部分特别强调了该研究在方法学上的创新价值。采用CONSORT扩展版报告随机对照试验的试点和可行性研究，确保了研究质量的透明度。研究者建议未来III期试验可考虑以下改进：放宽神经病理性疼痛的定义标准、简化评估工具、探索门诊给药模式以降低成本，以及采用适应性设计提高招募效率。这些建议都源自本试验的真实经验，对推动该领域的临床研究具有重要指导意义。

这项开创性研究也存在一定局限。样本量小可能影响结果的精确性；严格的入选标准限制了结果的普遍性；COVID-19疫情对招募造成了显著干扰；药代动力学亚研究的参与率低影响了浓度-效应关系的分析。这些局限为后续研究指明了改进方向。

总体而言，LiCPain研究填补了延长皮下利多卡因输注治疗神经病理性癌痛领域的证据空白。它不仅证实了开展III期试验的可行性，更提供了关键的剂量、安全性和实施参数。在临床转化方面，研究结果为权衡这一超说明书用药方案的风险效益提供了科学依据，对改善难治性癌痛患者的生活质量具有重要意义。随着后续更大规模研究的开展，这一相对经济、可及性高的治疗选择有望为癌痛管理提供新的有力工具。