综述：NRF2在人类癌症中的作用：临床前研究为临床试验铺平道路

这篇综述系统阐述了核因子E2相关因子2（NRF2）在癌症中的双重作用机制，重点解析了其通过调控氧化应激、代谢重编程（如糖酵解）、上皮-间质转化（EMT）及细胞死亡途径（铁死亡/凋亡/自噬）促进肿瘤增殖、转移和治疗抵抗的分子网络。文章特别强调NRF2与KEAP1、非编码RNA（miRNA/lncRNA/circRNA）的互作机制，并探讨了纳米载体靶向NRF2（如siRNA递送系统）的转化医学潜力。

　　

NRF2的结构与信号传导
作为CNC家族转录因子，NRF2包含7个功能域（Neh1-Neh7），其中Neh1介导DNA结合，Neh2与KEAP1结合调控泛素化降解。经典激活途径中，氧化应激破坏KEAP1-NRF2结合，促使NRF2核转位并与小Maf蛋白形成异源二聚体，激活HO-1、NQO1等抗氧化基因。非经典途径则涉及PI3K/Akt、p62/SQSTM1等信号，尤其在自噬缺陷时通过p62积累激活NRF2。

癌症增殖与生存
NRF2通过c-Myc/G6PD轴驱动头颈癌糖酵解，USP11去泛素化稳定NRF2促进前列腺癌进展。矛盾的是，p62/NRF2通路在特定条件下可抑制ROS诱导的细胞死亡，而NRF2抑制剂如黄酮类化合物能增强光动力疗法（PDT）疗效达45%。

转移与血管生成
食管癌中miR-142-5p通过抑制NRF2阻断肺转移，而胃癌CHFR通过Akt/ERK-NRF2轴促进侵袭。黑色素瘤中mGPDH缺失导致NRF2上调，伴随MMP-2/9表达增加，显著增强转移潜能。

治疗抵抗机制
化疗耐药方面，NRF2通过GDF15-NRF2正反馈环维持结直肠癌奥沙利铂耐药，胰腺癌外泌体HSPB1则通过稳定NRF2 mRNA抑制铁死亡。放疗抵抗中，METTL3介导的m⁶
A修饰稳定NRF2转录本，增强ICC抗氧化防御。

干细胞特性调控
慢性缺氧下NRF2/HIF-2α轴通过抑制miR-181a-2-3p上调KLF4/OCT4，促进乳腺癌干细胞特性。CD44-p62-NRF2环路在三阴性乳腺癌中维持肿瘤起始细胞群。

细胞死亡程序交互
自噬与NRF2形成双向调控：幽门螺杆菌通过NRF2/HO-1诱导保护性自噬，而MOAP-1通过解离p62-KEAP1复合物抑制NRF2。铁死亡调控中，NRF2直接激活GPX4通路，而circKEAP1通过吸附miR-141-3p解除KEAP1抑制。

代谢重编程
HBV感染通过NRF2/G6PD增强肝细胞糖酵解，DNMT3A R882H突变则通过NRF2/NQO1轴驱动白血病Warburg效应。内质网应激通过PERK/NRF2通路促进肿瘤干细胞糖代谢。

靶向治疗策略
小分子抑制剂如brusatol通过全局蛋白翻译抑制降低NRF2，ML385特异性阻断MAFG-NRF2-DNA结合。纳米技术方面，PLGA/PEG负载的奥里吖啶酮纳米粒通过ROS风暴克服膀胱癌耐药，而pH响应型纳米泡可实现NRF2-siRNA的超声触发释放。

临床转化挑战
需警惕NRF2激活剂在晚期肿瘤中的促癌风险，而时空特异性纳米递送系统（如EPR效应靶向）可能解决这一困境。未来研究应聚焦突变谱指导的精准干预，如KEAP1突变型肺癌的NRF2-β-TrCP联合靶向策略。