内源性OCT2与MATE1/2-K生物标志物（m1 A/NMN）在早期临床DDI评估中的应用价值

本研究针对药物-药物相互作用（DDI）预测中传统方法的局限性，通过评估内源性生物标志物（肌酐、N1-甲基烟酰胺[NMN]、N1-甲基腺苷[m1 A]）在OCT2/MATE1/2-K抑制剂fedratinib与底物二甲双胍相互作用中的表现，发现m1 A因低变异性与高敏感性成为早期临床DDI评估的理想指标，为肿瘤学等采样受限场景提供新策略。

　　

在药物研发领域，准确预测药物-药物相互作用（DDI）一直是临床药理学的重要挑战。传统方法依赖体外实验和静态模型，但存在假阳性率高、临床转化困难等问题。尤其对于有机阳离子转运体(OCT2)和多药和毒素挤出蛋白(MATE1/2-K)介导的肾清除药物（如二甲双胍），现有评估手段往往需要复杂的临床研究设计。近年来，内源性生物标志物策略崭露头角，通过监测肌酐、N1-甲基烟酰胺(NMN)和N1-甲基腺苷(m¹
A)等内源性化合物的变化，有望在早期临床阶段快速评估转运体抑制风险。然而，这些生物标志物的临床验证仍不充分，特别是在采样受限的肿瘤患者群体中适用性未知。

针对这一科学问题，Bristol Myers Squibb的研究团队利用一项fedratinib（JAK2抑制剂）与二甲双胍的临床药理学研究样本，系统评估了三种内源性生物标志物的DDI预测性能。研究发现，fedratinib使m¹
A和NMN的肾清除率分别降低38%和36%，与二甲双胍的40%抑制率高度一致，而肌酐仅降低29%，证实其敏感性较低。进一步模拟显示，m¹
A凭借极低的昼夜和个体间变异性，即使在采样受限的肿瘤研究场景中仍能保持可靠评估能力。该成果发表于《Journal of Pharmaceutical Sciences》，为早期临床DDI评估提供了新范式。

研究采用以下关键技术方法：1）回顾性分析24名健康受试者的血浆/尿液样本（源自NCT04231435研究）；2）LC-MS/MS定量分析内源性标志物；3）基于实际临床数据的采样场景模拟；4）转运体抑制程度的药动学参数计算。

临床研究设计
通过fedratinib与探针药物（含二甲双胍）的交叉设计，证实内源性标志物变化与已知转运体抑制的一致性。

fedratinib对内源性OCT2/MATE1/2-K底物血浆浓度的影响
数据显示m¹
A血浆浓度-时间曲线最稳定，而NMN呈现显著昼夜波动，支持前者作为"血浆标志物"的优势。

讨论
研究首次在临床水平验证m¹
A优于ITC推荐的Tier 2标志物（NMN/肌酐），其特性满足ICH M12指南对"理想生物标志物"的要求：高转运体特异性（仅OCT2/MATEs）、低基线变异、易量化。这一发现尤其适用于肿瘤药物早期开发，因患者频繁采血的可行性常受限。

该研究突破性地证明，内源性生物标志物策略可减少对传统探针药物的依赖，加速DDI风险评估流程。特别是m¹
A的优异表现，为建立"无创化"的转运体功能监测体系奠定基础，有望写入未来监管指南。值得注意的是，fedratinib临床观察到的肌酐升高现象在此得到机制解释——OCT2/MATEs抑制导致的肾小管分泌减少，而非肾功能损伤，这对安全性评估具有重要启示。随着转运体生物标志物研究的深入，这种"内源性探针"策略或将成为创新药临床开发的标准工具之一。