无二氧化钛薄膜包衣片剂的稳定性影响：基于替代包衣材料的片剂光稳定性、物理稳定性与化学稳定性的分析研究

为解决TiO2 （E171）因潜在致癌风险被EMA禁用后药物包衣材料替代难题，默克公司研究人员系统评估了CaCO3 和淀粉基替代包衣对固定剂量复方片剂（含API A和API B）的光/物理/化学稳定性影响。研究发现CaCO3 需2倍增重才能达到TiO2 遮光效果且可能引发碱诱导降解，淀粉基包衣则导致显著吸湿结晶和变色，为药物制剂替代方案选择提供了关键数据支撑。

　　

近年来，二氧化钛（TiO₂
）作为药物包衣关键辅料正面临前所未有的挑战。这种使用超半个世纪、覆盖70%市售片剂的白色遮光剂，因纳米颗粒潜在致癌风险被欧洲药品管理局（EMA）列入禁用清单。更棘手的是，固定剂量复方制剂开发者们发现，寻找TiO₂
替代品绝非简单更换辅料那么简单——不同活性药物成分（API）的光敏感性、碱敏感性和结晶倾向，使得包衣材料选择成为牵一发而动全身的系统工程。

默克公司研究团队在《Journal of Pharmaceutical Sciences》发表的这项研究，聚焦于含两种API的复方片剂：BCS I类碱敏感型API A和BCS II类光敏感型API B。后者在紫外照射下不仅会产生酚类降解物，还会发生从白变蓝的显色反应。研究人员设计了包含CaCO₃
基（Film Coat B）和两种米淀粉基包衣（Film Coat C/D）的对比实验，以传统TiO₂
包衣（Film Coat A）为对照，通过色谱、光谱和色度分析等多维手段评估稳定性影响。

关键技术包括：紫外加速降解实验模拟光稳定性挑战，动态水分吸附测试评估物理稳定性，高效液相色谱（HPLC）追踪API降解路径，X射线衍射监测API结晶行为。所有实验均采用符合GMP标准的片剂核心配方，包含微晶纤维素、乳糖等常规辅料。

光稳定性研究
CaCO₃
包衣在增重200%时可提供与TiO₂
相当的UV防护，但米淀粉包衣组出现明显蓝变现象。值得注意的是，高湿度环境下API B的光降解产物会引发连锁反应，形成推测为二聚体的有色杂质。

物理稳定性
所有替代包衣均加剧API结晶风险，其中米淀粉包衣因吸湿性强导致最严重的晶体生长。喷雾干燥中间体（SDI）形态的API B在延长包衣工艺时间后出现相变，这提示生产工艺参数需重新优化。

化学稳定性
CaCO₃
的碱性特性在包衣-核心界面引发API A降解，但幸运的是该反应具有空间局限性。拉曼光谱证实降解产物浓度梯度从表层向核心递减，这为控制反应程度提供了可能。

研究结论表明，当前尚无完美替代方案能同时满足遮光性、化学惰性和工艺适应性要求。CaCO₃
虽在遮光性能上最接近TiO₂
，但需要权衡增重带来的成本上升和降解风险；米淀粉包衣则因物理稳定性缺陷更适用于非敏感型制剂。该研究首次系统揭示了TiO₂
替代过程中API-辅料-工艺参数的复杂互作网络，为行业转型提供了关键决策依据。

讨论部分特别强调，替代方案评估必须采用"case-by-case"策略，尤其对含多API的复方制剂。研究者建议未来开发复合包衣系统，例如CaCO₃
与pH缓冲剂的组合，或可突破当前技术瓶颈。这项研究不仅填补了TiO₂
替代品系统性评估的空白，更建立了涵盖光-物-化三维属性的药物包衣评价新范式。