Δ9 -四氢大麻酚与 cannabidiol 通过抑制 caspase-1 依赖性 IL-1? 成熟选择性调控 CD16+ 单核细胞 TLR7/8 介导的炎症反应

本研究针对 HIV 相关神经认知障碍（HAND）和类风湿关节炎中 CD16+ 单核细胞介导的慢性炎症问题，揭示了 Δ9 -THC 和 CBD 通过抑制 ASC 炎症小体形成和 caspase-1 活性，选择性阻断 TLR7/8 诱导的 IL-1? 翻译后成熟过程，为靶向单核细胞免疫调控的 cannabinoid 疗法提供新依据。

　　

在免疫系统与神经系统的交汇处，单核细胞尤其是 CD16⁺
亚群扮演着双重角色——既是病原体的哨兵，又是慢性炎症的推手。这类细胞在 HIV 相关神经认知障碍（HAND）和类风湿关节炎患者体内异常活跃，其通过 TLR7/8 感知病毒 RNA 后爆发的 IL-1? 风暴，成为炎症难以消退的关键。尽管大麻素 Δ⁹
-THC 和 CBD 的免疫调节特性早有记载，但它们在单核细胞亚群中精准打击炎症的具体机制仍如雾里看花。美国密歇根州立大学的研究团队在《The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics》发表的研究，首次揭示这两种 cannabinoid 如何像分子剪刀般切断 IL-1? 成熟的最后环节。

研究采用 TLR7/8 配体激活原代人类 CD16⁺
和 CD16^-
单核细胞，通过 ELISA 和 Luminex 多因子检测技术量化细胞因子分泌谱，结合 Western blot 分析 IL-1? 前体切割效率，并利用荧光标记的 ASC 斑点形成实验动态观测炎症小体组装。为区分 CB2 受体依赖与非依赖途径，实验同步引入选择性激动剂 JWH-015 作为对照。

研究结果

1. 细胞因子特征谱：TLR8 激活后 CD16⁺
   单核细胞优先产生 IL-1? 和 TNF-α，而 CD16^-
   亚群以 IL-6 应答为主，揭示亚群功能的异质性。
2. 翻译后调控奥秘：Δ⁹
   -THC 和 CBD 使成熟 IL-1? 分泌量降低 60-70%，但对其 mRNA 转录无影响，证实作用靶点为 caspase-1 介导的前体蛋白切割。
3. 炎症小体解构：ASC 荧光斑点形成减少 50% 以上，且 NLRP3、PYCARD 基因表达未受干扰，说明 cannabinoid 直接破坏炎症小体空间组装。
4. 受体机制分野：JWH-015 未能复现 THC 效果，暗示 CB2 非唯一作用靶点，可能存在 TLR 信号直接干预。

结论与意义
该研究绘制出 cannabinoid 调控单核细胞炎症的精确路线图：Δ⁹
-THC 和 CBD 如同精准的分子手术刀，在 IL-1? 成熟通路的最后一公里——caspase-1 激活与炎症小体组装环节实施拦截。这种不干扰基因转录的“后加工调控”策略，为 HAND 等慢性炎症疾病提供了避免免疫抑制副作用的新思路。尤其值得注意的是，CD16⁺
单核细胞对 cannabinoid 的敏感性高于传统亚群，这为开发靶向脑部浸润单核细胞的抗炎疗法指明方向。研究同时打破 CB2 受体万能论的认知，提示 THC 可能通过更复杂的表观遗传机制重塑免疫应答，为下一代 cannabinoid 药物设计开辟多维靶点探索空间。