基于计算药理学与实验验证揭示联苯双酯治疗慢性肾脏病的多靶点作用机制

慢性肾脏病(CKD)存在纤维化、炎症和线粒体功能障碍等治疗难题，印度理工学院研究人员通过网络药理学结合UUO大鼠模型，揭示联苯双酯(DDB)通过调控NF-κB1/PTGS2/PPARG等89个靶点，抑制EMT、增强PGC-1α介导的线粒体生物合成，为CKD治疗提供新策略。

　　

慢性肾脏病(CKD)是全球公共卫生难题，其特征性病理改变——肾纤维化如同肾脏的"疤痕形成"，目前临床缺乏特效治疗药物。传统保肝药联苯双酯(Dimethyl 4,4'-dimethoxy-5,6,5',6'-dimethylenedioxybiphenyl-2,2'-dicarboxylate, DDB)在肝纤维化治疗中展现潜力，但其在CKD中的作用机制仍是未解之谜。面对这一科学问题，印度理工学院的研究团队创新性地采用"计算预测+实验验证"双轮驱动策略，研究成果发表于《The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics》。

研究团队运用网络药理学筛选DDB与CKD的交叉靶点，通过STRING数据库构建蛋白互作网络，结合DAVID和KEGG进行通路富集分析。实验层面采用单侧输尿管梗阻(Unilateral Ureteral Obstruction, UUO)大鼠模型，通过组织病理学、免疫组化等技术验证预测结果。

【Physicochemical and toxicity characteristics of DDB】
DDB符合Lipinski五规则，分子结构含双苯并二氧杂环结构，SwissADME预测其具有良好药物相似性，ProTox-II显示低毒性特征。

【Identification of DDB target proteins and CKD-associated molecular targets】
从104个潜在靶点中鉴定出89个DDB-CKD共同靶点，蛋白互作网络显示NF-κB1、PTGS2(环氧合酶-2)和PPARG(过氧化物酶体增殖物激活受体γ)处于核心节点，涉及钙信号、Ras、ROS等15条关键通路。

【4. Discussion】
动物实验证实：DDB治疗组血尿素氮(BUN)和肌酐(Creatinine)显著降低，Masson染色显示胶原沉积减少50%。机制上，DDB通过上调E-cadherin、下调α-SMA抑制上皮-间质转化(Epithelial-Mesenchymal Transition, EMT)，PGC-1α表达增加1.8倍促进线粒体生物发生，NF-κB p65核转位减少证实抗炎作用。

【5. Conclusion】
该研究首次系统阐明DDB通过"三管齐下"机制对抗CKD：①抑制TGF-β/Smad介导的纤维化；②激活PGC-1α改善线粒体功能；③阻断NF-κB炎症通路。特别值得注意的是，DDB对PPARG的调控可能解释其独特的代谢调节作用，这为开发兼具肾脏保护和代谢改善功能的创新药物提供了理论依据。研究采用的"干湿结合"研究范式，为中药活性成分的现代化研究提供了可借鉴的方法学模板。