基于分析质量源于设计(AQbD)的异烟肼-利福平儿科复方分散片溶出度方法开发与测量不确定度研究

为解决固定剂量复方(FDC)分散片中异烟肼(INH)和利福平(RIF)的溶出度方法缺乏区分力的问题，研究人员采用分析质量源于设计(AQbD)框架，结合蒙特卡洛模拟构建方法可操作设计区域(MODR)，开发出具有1.7% INH和3.8% RIF测量不确定度的判别性方法，通过警戒带设定新验收标准，为儿科结核病制剂质量控制提供创新解决方案。

　　

结核病治疗中，异烟肼(INH)和利福平(RIF)的固定剂量复方(FDC)分散片是儿科用药的重要剂型。然而，这两种药物在生物药剂学分类系统(BCS)中分别属于I类(高溶解性/高渗透性)和II类(低溶解性/高渗透性)，导致传统溶出度方法难以同时准确评估两者的释放特性。更棘手的是，现行药典尚未收录该复方制剂的溶出方法标准，而溶出度作为关键质量属性(CQA)，其检测结果的可靠性直接影响药品批放行决策。在此背景下，里约热内卢州研究支持基金会资助的研究团队创新性地将分析质量源于设计(AQbD)理念引入溶出方法开发，旨在建立兼具区分力和稳健性的质量控制新策略。

研究团队采用多学科交叉的技术路线：首先通过风险分析确定影响溶出度的关键参数(介质pH、体积和桨速)；运用实验设计(DoE)优化条件；采用蒙特卡洛模拟构建方法可操作设计区域(MODR)；最后通过测量不确定度计算建立警戒带控制策略。实验使用两个不同溶出特性的生产批次进行方法验证。

【Analytical target profile (ATP)】
研究将ATP定义为同时测定INH和RIF的溶出百分比，要求方法能区分符合质量标准的批次A(批准)与不合格批次B(拒绝)。通过质量目标概况(QTPP)确定INH在15分钟达85%、RIF在30分钟达80%的释放标准。

【Conclusions】
最终建立的方法成功实现区分不同质量批次的目标，INH和RIF的合成标准不确定度分别为1.7%和3.8%。创新性地通过警戒带重新定义溶出三阶段验收标准：INH的Q值从85%调整为87.7%，RIF从80%调整为83.8%，使生产商风险<5%。建立的危害分析与关键控制点(HACCP)方案提供两种批处理选项：复检或报废，确保质量决策可靠性。

这项发表于《Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis》的研究具有三重突破价值：首次将AQbD系统应用于复方制剂溶出方法开发；创新性整合测量不确定度评估强化质量控制；为缺乏药典标准的儿科FDC制剂建立科学决策框架。该成果不仅解决了INH-RIF复方制剂的质量控制难题，其方法论更可推广至其他复杂制剂开发，推动药品质量控制从经验导向转向数据驱动的范式变革。尤其值得注意的是，研究中建立的警戒带策略平衡了生产商与消费者风险，为监管科学提供了量化决策工具，这对保障儿童用药安全具有重要临床意义。