渗透促进剂对BCS IV类化合物奥比他韦口服吸收的增效机制研究：基于动物模型的剂型优化策略

本研究针对BCS IV类化合物（低溶解性/低渗透性）奥比他韦(OBT)的口服生物利用度难题，通过大鼠/犬模型系统评估labrasol? ALF、酰基肉碱等渗透促进剂(PEs)与晶型/无定形态制剂联用的增效机制。结果表明PEs可使OBT生物利用度提升2-10倍（最高达78%），揭示PEs作用效果取决于药物剂型（晶体/无定形固体分散体ASD）与PEs的协同溶解-渗透双重增强效应，为BCS IV类药物开发提供新思路。

　　

在药物研发领域，生物药剂学分类系统(BCS) IV类化合物因其低溶解性和低渗透性的双重缺陷，成为口服给药开发的"顽疾"。随着PROTACs等新型治疗模式的出现，越来越多分子量超大、极性表面积高的候选药物落入BCS IV范畴。传统制剂策略主要聚焦于改善溶解度，但对渗透性这一"先天不足"却鲜有良策。尽管渗透促进剂(PEs)在肽类药物递送中已有成功案例（如SNAC辅助的口服索马鲁肽），但其对小分子药物的增效机制仍存在巨大认知空白。

针对这一挑战，AbbVie的研究团队选择NS5A抑制剂奥比他韦(OBT)作为模型药物——其分子量高达894.11 g/mol，log P_{octanol:water}
为7.5，Caco-2渗透性仅0.4×10^–6
cm/s且具有显著外排效应（efflux ratio≈8）。研究人员创新性地将PEs与不同剂型策略联用，通过大鼠和比格犬模型系统评估了labrasol? ALF、月桂酰-L-肉碱(LC)、棕榈酰-L-肉碱(PC)、SNAC和癸酸钠等五种PEs的增效作用，并深入解析其作用机制。

关键技术方法
研究采用三种递药系统：晶体原料药、15%载药量(15% DL)缓释型无定形固体分散体(ASD)和5% DL速释型ASD，结合PEs通过肠溶胶囊给药。通过测定PEs存在下的溶解度、制剂溶出行为及无定形纳米沉淀颗粒分布等理化表征，结合大鼠（2 mg/kg OBT+20 mg/kg PEs）和比格犬（20 mg/kg OBT+200 mg/kg PEs）的药代动力学研究，综合评价PEs的增效机制。

研究结果

溶出与渗透的协同效应
在比格犬模型中，晶体OBT单独给药时血药浓度检测限以下，而与PEs联用后生物利用度跃升至11-17%。15% DL ASD本身将生物利用度提升至4%，PEs可进一步增效2-5倍。值得注意的是，SNAC主要通过增强溶出速率发挥作用，而LC和labrasol?则同时改善溶出和渗透性。5% DL ASD自身生物利用度达8%，但与LC联用产生惊人协同效应——生物利用度飙升至78%（10倍提升），这归因于LC既能加速ASD溶出，又能稳定无定形纳米沉淀（粒径<500 nm）。

剂型依赖性增效机制
研究发现PEs效果高度依赖药物存在形态：对于晶体OBT，所有PEs均显示增效；而5% DL ASD仅与LC产生协同。透射电镜显示LC能显著减小无定形沉淀粒径（从>1μm降至200-500 nm），增加有效吸收面积。溶出实验证实PEs可改变药物过饱和状态的维持时间，其中LC使5% DL ASD的溶出速率提高3倍，这与其临床前表现高度一致。

安全性与作用窗口
所有测试PEs均属于Maher分类中的Class 1增强剂——快速起效且上皮屏障可逆恢复。研究特别指出，PEs需要在药物吸收窗口期内维持有效浓度，这与肠道转运时间、PEs自身代谢动力学密切相关。比格犬实验显示，速释型ASD与快速作用PEs（如LC）的时空匹配是获得最佳效果的关键。

结论与展望
该研究首次系统阐明PEs对BCS IV小分子药物的增效具有"剂型-PEs-沉淀特性"三重依赖性：1）药物溶出速率决定PEs的作用机会窗口；2）PEs与无定形纳米沉淀的相互作用影响药物吸收形态；3）PEs的膜扰动能力需与药物释放动力学相匹配。这一发现不仅为OBT的制剂开发指明方向（推荐采用5% DL ASD+LC组合），更建立了BCS IV化合物开发的通用策略框架。论文发表于《Journal of Pharmaceutical Sciences》，为突破口服生物利用度瓶颈提供了兼具创新性和转化价值的研究范式。