基于药物理化性质调整未结合分数(fu-adjusted )优化搅拌肝模型对人类肝清除率(CLH )预测的研究

为解决传统搅拌肝模型中未结合分数(fup /fuinc )导致肝清除率(CLH )系统性低估的问题，Patrick Poulin团队通过分析128种药物的理化性质，提出机制性调整的未结合分数(fu-adjusted )，该分数综合考虑血浆蛋白/脂质结合差异及pH梯度效应，显著消除CLH 预测偏差。研究为药物发现阶段精准预测代谢清除提供新策略，发表于《Journal of Pharmaceutical Sciences》。

　　

在药物研发领域，准确预测人类肝清除率(CL_H
)是优化药代动力学特性的关键环节。传统搅拌肝模型(Well-Stirred Model, WSM)依赖血浆未结合分数(fu_p
)与孵育介质未结合分数(fu_inc
)的比值来外推内在清除率(CL_int
)，但这种方法长期存在系统性低估CL_H
的难题，尤其对高血浆蛋白结合药物、低CL_int
药物及离子化化合物。这种偏差可能导致临床前数据无法有效指导候选药物筛选，增加研发成本与失败风险。

为破解这一困局，Patrick Poulin团队开展了一项机制驱动的研究。通过系统分析128种药物的理化性质与清除率数据，发现传统方法的缺陷源于两方面：一是fu_inc
仅反映肝细胞脂质结合而忽略血浆蛋白（如白蛋白ALB、α-糖蛋白AGP）的贡献；二是未考虑血浆(pH 7.4)与肝细胞(pH更低)间的pH梯度对离子化药物分布的影响。例如，酸性药物在肝细胞中因pH差异可能导致更高的离子化程度，从而改变实际未结合浓度。

研究采用多步骤验证策略：首先整合108种药物的临床前数据集，比较传统fu_p
、机制性调整分数(fu_-adjusted
)及经验性PMU值的预测效能。fu_-adjusted
的创新性在于同时量化血浆与肝脏中蛋白/脂质结合差异，并通过Henderson-Hasselbalch方程校正pH梯度效应。结果显示，对于主要结合脂质的药物（如亲脂性中性分子），传统fu_p
/fu_inc
比值偏差较小；而高蛋白结合药物（如华法林）的CL_H
预测误差可降低3倍。统计学分析表明，fu_-adjusted
使总体预测准确度提升40%，尤其将fu_p
<1%药物的几何平均误差从5.2倍降至1.3倍。

结果与讨论部分揭示三个关键发现：1）血浆蛋白结合主导型药物的CL_H
低估程度显著高于脂质结合型（p<0.01）；2）加入pH校正后，离子化药物的预测偏差减少50%；3）白蛋白结合药物的误差幅度是α-糖蛋白结合药物的2倍。这些发现与肝细胞膜实际微环境中的蛋白-脂质组成差异相吻合。

结论部分强调，该研究首次将蛋白/脂质结合异质性与pH梯度效应整合到未结合分数计算中，提出的fu_-adjusted
参数具有普适性，可消除不同理化特性药物的预测偏差。这一进展不仅完善了IVIVE（体外-体内外推）的理论框架，更直接指导药物化学家早期优化分子设计——例如通过降低ALB结合亲和力或调整pK_a
来改善代谢稳定性预测。论文发表于《Journal of Pharmaceutical Sciences》，为行业提供了可立即应用的转化工具。

研究的局限在于尚未纳入转运体介导的清除机制，未来可结合OATP等转运体活性数据进一步优化模型。尽管如此，这项工作标志着肝清除率预测从经验性校正向机制化建模的重要转变，其方法论价值已超越肝脏研究领域，为其他组织清除模型的开发树立了新范式。