水飞蓟宾通过调控OPA-1维持线粒体稳态改善代谢功能障碍相关脂肪性肝病

本研究针对代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）缺乏特效治疗的现状，揭示了水飞蓟宾（silibinin）通过上调线粒体融合蛋白OPA-1表达，改善线粒体动态平衡（融合/分裂）和呼吸功能，从而缓解肝脏脂质沉积的作用机制。该研究为MASLD的靶向治疗提供了新思路，论文发表于《The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics》。

　　

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是全球最常见的慢性肝病，从单纯脂肪变性可进展为肝硬化甚至肝癌。尽管发病率持续攀升，目前仅有一种药物（Resmetirom）获FDA批准治疗。这种疾病的核心机制涉及线粒体功能障碍——这个细胞的"能量工厂"一旦失衡，会导致活性氧（ROS）爆发、胰岛素抵抗和炎症级联反应。传统中药水飞蓟素的主要活性成分水飞蓟宾（silibinin）虽已知具有保肝作用，但其对MASLD中线粒体的直接调控机制仍是未解之谜。

为破解这一科学问题，研究人员构建了西方饮食（WD）喂养的小鼠模型和油酸/棕榈酸（OA/PA）诱导的HepG2细胞模型。通过透射电镜观察线粒体超微结构，结合共聚焦显微镜和细胞能量代谢分析系统，首次发现水飞蓟宾能显著抑制线粒体肿胀、维持线粒体网络化结构。在机制层面，RNA转录组分析显示水飞蓟宾可激活AMPK通路并促进线粒体自噬（mitophagy），其中线粒体融合关键蛋白OPA-1的表达上调尤为显著。当研究人员敲低OPA-1基因时，水飞蓟宾的保肝作用完全消失，这直接证实OPA-1是其发挥作用的核心靶点。

Legalon?SIL减轻WD喂养小鼠MASLD严重程度
通过12周WD喂养建立的小鼠模型显示，水飞蓟宾治疗4周后，肝脏超声回声强度显著降低，血清ALT、AST水平改善。组织学分析证实其减少肝细胞脂肪变性达40%，同时维持了线粒体嵴结构的完整性。

水飞蓟宾改善线粒体形态和功能
在OA/PA处理的HepG2细胞中，100 ng/μL水飞蓟宾使线粒体碎片化减少52%，最大耗氧率提升1.8倍。透射电镜捕捉到治疗组线粒体呈现典型的管状网络结构，而模型组则出现明显的基质肿胀和嵴断裂。

OPA-1介导水飞蓟宾的保肝作用
Western blot显示水飞蓟宾使OPA-1蛋白表达增加2.3倍，伴随线粒体融合率提高。当使用siRNA沉默OPA-1后，即使存在水飞蓟宾，肝细胞仍出现严重的脂滴蓄积，证实该蛋白是不可替代的效应分子。

这项研究首次阐明水飞蓟宾通过"OPA-1-线粒体融合"轴改善MASLD的新机制，为开发靶向线粒体质量控制的保肝药物提供了理论依据。特别值得注意的是，研究所用水飞蓟宾制剂Legalon?SIL是已在临床使用的水溶性剂型，这大大缩短了从实验室到病床的转化距离。在MASLD治疗选择匮乏的当下，该发现不仅解释了传统中药的现代药理机制，更提示调节线粒体动态平衡可能是代谢性肝病治疗的突破口。