微示踪技术揭示新型DPP-4抑制剂Evogliptin在健康男性中的绝对生物利用度与代谢排泄特征

本研究采用创新性微示踪技术，首次同步测定DPP-4抑制剂Evogliptin口服制剂的绝对生物利用度（F=50.2%）及人体代谢路径。通过[14 C]标记联合静脉输注（20 μg）与口服给药（5 mg）设计，揭示该药物75.3%吸收率、88.9%总放射性回收率及CYP3A介导的氧化代谢特征，为糖尿病药物研发提供关键药代动力学数据。

　　

糖尿病作为全球公共卫生危机，预计到2040年患者将突破6亿。虽然胰高血糖素样肽-1（GLP-1）能有效调控血糖，但其易被二肽基肽酶-4（DPP-4）快速降解。韩国批准的新型DPP-4抑制剂Evogliptin虽在动物模型中显示27-91%的生物利用度变异，但人体药代参数尚不明确。传统交叉试验因静脉制剂开发难度大而受限，亟需创新方法解决这一难题。

韩国东阿ST公司与天主教大学合作，在《Journal of Pharmaceutical Sciences》发表研究，采用放射性微示踪技术（≤1000 nCi）突破传统限制。通过双组设计：第一组6名受试者在口服5 mg片剂4小时后静脉输注20 μg [¹⁴
C]-Evogliptin（651 nCi），第二组6人接受5 mg [¹⁴
C]口服溶液（1000 nCi），实现单次试验同步测定绝对生物利用度与完整代谢特征。

关键技术包括：1）符合伦理的微剂量放射性给药（英国卫生部认证RPC 497/1962/28925）；2）加速器质谱（AMS）检测痕量放射性；3）CYP3A4/5代谢酶活性分析；4）240小时排泄物全收集系统。

【IV药代动力学与绝对生物利用度】
静脉给药显示Evogliptin消除半衰期达40-55小时，表观分布容积（V_d
）为988 L，表明广泛组织分布。与口服片剂对比计算得绝对生物利用度50.2%，提示首过代谢显著。

【质量平衡与代谢路径】
88.9%给药剂量经排泄清除，尿（46.1%）与粪便（42.8%）双途径排泄特征明显。鉴定出M7/M8（单羟化）、M13（硫酸化）及M16（M7葡醛酸结合物）等代谢物，但无一占血浆总放射性（TRA）>10%，反映复杂代谢网络。

【讨论与结论】
该研究创新性地将治疗剂量口服与示踪静脉给药相结合，规避传统交叉试验的局限性。证实Evogliptin经CYP3A氧化后通过胆汁（粪便）和肾脏（尿液）双通道清除，其长半衰期支持每日一次给药方案。特别值得注意的是，同步获得的吸收率（75.3%）与生物利用度（50.2%）差值，暗示存在25.1%的首过代谢损失，这一发现为制剂优化提供量化依据。

研究建立的微示踪技术框架，不仅适用于Evogliptin，更为难溶性药物、高首过效应化合物的临床评价开辟新路径。Dae Young Lee团队证实该方法在保证受试者安全（仅0.65-1 μCi辐射暴露）前提下，可一次性完成传统需要多周期试验才能获取的关键数据，显著降低研发成本与时间。这些发现为DPP-4抑制剂类药物的精准用药奠定基础，尤其对亚洲人群（韩国临床试验数据）的个体化治疗具有指导价值。