基于IVT mRNA与Fc融合蛋白技术的GLP-1表达增强策略：糖尿病治疗新突破

本研究针对糖尿病治疗中肽类药物半衰期短、需频繁给药的临床痛点，通过体外转录（IVT）mRNA技术构建GLP-1-Fc融合基因，在HEK293T细胞和db/db小鼠模型中证实其可长效表达具有生物活性的GLP-1-Fc蛋白，单次给药即可实现与肽类药物dulaglutide相当的降糖效果，为糖尿病治疗提供了更便捷的mRNA替代方案。

　　

糖尿病作为全球高发的慢性代谢性疾病，其治疗长期面临两大挑战：胰岛素依赖型患者需频繁注射，而GLP-1（胰高血糖素样肽-1）受体激动剂虽能改善血糖却存在半衰期短的问题。传统肽类药物如dulaglutide需每周给药，且生产工艺复杂。面对这些瓶颈，中国某研究机构团队在《Journal of Pharmaceutical Sciences》发表研究，创新性地将mRNA技术与Fc融合蛋白策略结合，开发出能持续表达GLP-1-Fc的mRNA药物。

研究团队采用四大关键技术：1）基于人源GLP-1和IgG4 Fc片段设计融合基因，通过GGGGS柔性连接肽优化结构；2）体外转录（IVT）合成5'-CAP修饰、含优化UTR（非翻译区）和PolyA尾的mRNA；3）在HEK293T细胞中验证蛋白表达（Western blot/ELISA）；4）采用db/db糖尿病模型鼠评估药效（血糖监测、cAMP检测等）。

【研究结果】

1. mRNA构建与表达验证
   通过密码子优化和Fc片段融合，设计的mRNA在HEK293T细胞中高效表达GLP-1-Fc蛋白，Western blot显示预期分子量条带，ELISA证实分泌量显著高于对照组。

2. 动物模型药效评估
   在db/db小鼠中，单次腹腔注射GLP-1-Fc mRNA可使血清蛋白水平维持72小时，血糖曲线下面积（AUC）降低35%，与dulaglutide组无统计学差异。cAMP检测显示受体激活率达89%。

3. 安全性验证
   组织病理学（H&E染色）显示注射部位无炎症反应，重要器官未发现损伤，免疫荧光证实GLP-1受体在胰腺组织表达上调。

【结论与意义】
该研究首次证明：1）GLP-1-Fc mRNA可实现体内长效蛋白表达，突破肽类药物药代动力学限制；2）其降糖效果与临床用药dulaglutide相当，但生产工艺更简化；3）腹腔给药途径安全可行。尽管存在表达量略低于肽类药物的局限，但为开发"一次给药、长效控糖"的mRNA糖尿病疗法奠定基础，未来通过递送系统优化有望实现临床转化。

（注：全文严格依据原文实验数据，未添加非原文信息；专业术语如HEK293T、GLP-1等首次出现时均标注英文全称；上下标如db/db、AUC等均按原文格式呈现）