死亡受体5激动剂通过ERK1/2通路改善异丙肾上腺素诱导的慢性心脏重构与功能障碍

本研究针对心力衰竭治疗靶点匮乏的现状，探索了死亡受体5（DR5）在心脏保护中的作用。通过慢性异丙肾上腺素（isoproterenol）诱导的小鼠模型，研究人员发现DR5激动剂MD5-1可通过ERK1/2信号通路减轻心肌纤维化、改善收缩功能，为心力衰竭治疗提供了新策略。

　　

心血管疾病是全球死亡的主要原因，其中心力衰竭因心肌细胞不可逆损失而缺乏有效治疗手段。当前临床使用的血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和β-阻滞剂仅能缓解症状，无法阻止疾病进展。死亡受体5（DR5）作为肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）的受体，虽在癌症领域被广泛研究，但其在心脏中的功能长期未被阐明。近年临床研究发现，DR5与多种病因导致的心力衰竭密切相关，但其作用机制存在争议——既有研究提示其可能促进凋亡，也有证据表明其可能通过激活生存信号发挥保护作用。

为解答这一科学问题，美国国立卫生研究院（NIH）资助的研究团队通过慢性异丙肾上腺素输注建立小鼠心力衰竭模型，结合基因敲除和药理学干预，系统评估了DR5激动剂MD5-1的心脏保护效应。研究发现，DR5激活可通过表皮生长因子受体（EGFR）转激活触发ERK1/2-GATA4信号轴，减轻心肌纤维化并改善收缩功能。该成果发表于《The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics》，为心力衰竭的靶向治疗提供了新思路。

关键技术方法包括：1）慢性异丙肾上腺素输注建立小鼠心衰模型；2）超声心动图动态监测心功能；3）DR5基因敲除（DR5KO）小鼠验证靶点特异性；4）ERK1/2抑制剂PD0325901阻断实验；5）组织学分析心肌重构标志物。

【Animals】
研究使用C57BL/6野生型（WT）和DR5KO小鼠，通过微型渗透泵持续输注异丙肾上腺素（30 mg/kg/day）28天建立心衰模型，实验组联合注射DR5激动抗体MD5-1（10 mg/kg，每周2次）。

【Results】
DR5激动显著改善异丙肾上腺素诱导的心功能恶化：射血分数（EF）提高32%，左室舒张末期内径（LVEDD）减少18%。组织学显示心肌纤维化面积减少41%，胶原沉积标志物Col1a1表达下降2.3倍。机制上，MD5-1激活ERK1/2磷酸化水平增加4倍，该效应被ERK1/2抑制剂完全阻断。DR5KO小鼠则丧失上述保护作用，证实DR5依赖性。

【Discussion】
研究首次阐明DR5激动通过非凋亡途径——即ERK1/2依赖的生存信号发挥心脏保护作用。临床意义在于：1）现有I期癌症临床试验中DR5激动剂已显示良好安全性；2）靶向抑制纤维化可延缓心衰进展；3）为"生理性心肌肥厚"治疗策略提供新证据。但长期激活DR5对心脏的影响仍需进一步评估。

该研究的突破性在于重新定义了DR5在心脏中的生物学角色——不同于其在癌细胞中的促凋亡功能，心肌细胞中DR5通过激活ERK1/2发挥器官保护作用。这种"受体功能多效性"的发现，为开发靶向死亡受体的心衰治疗药物奠定了理论基础。