综述：调节乳腺癌中激素上调的neu相关激酶（HUNK）活性：HUNK抑制剂的开发

这篇综述系统阐述了激素上调neu相关激酶（HUNK）在乳腺癌（BC）中的作用机制，重点总结了其通过调控HER2+ 和TNBC亚型中的EGFR、IL4/RhoA等通路促进肿瘤生存与转移的分子机理，并评述了当前HUNK抑制剂（如STU、HSL119）的开发进展与转化潜力。

　　

1. 引言

1.1 HUNK的发现与结构

HUNK最初被两个实验室独立鉴定为与癌症相关的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，属于SNF1/AMPK家族。其结构包含N端催化域（与AMPK同源）、SNF1同源域、UBA域和独特的C端域。尽管功能多样，C端域的作用至今未明。

2. HUNK在发育与生理中的作用

HUNK在小鼠胚胎发育中广泛表达于脑、皮肤等组织，成年后分布于乳腺、肾脏等器官。研究表明，HUNK通过调控Wnt信号参与胚胎神经发育，并在肾脏中抑制血管紧张素-2诱导的增殖反应。值得注意的是，HUNK缺失小鼠可正常存活，提示其非胚胎发育必需。

3. HUNK在癌症中的角色

HER2⁺

乳腺癌
HUNK通过磷酸化自噬蛋白Rubicon（S93位点）促进细胞存活，并拮抗p27肿瘤抑制因子，导致HER2靶向治疗耐药。实验显示，HUNK缺失可恢复肿瘤细胞对拉帕替尼的敏感性。

三阴性乳腺癌（TNBC）

在缺乏靶向疗法的TNBC中，HUNK通过磷酸化EGFR T654位点增强其稳定性，驱动上皮-间质转化（EMT）和转移。最新研究发现，HUNK还通过促进肿瘤细胞分泌IL4，诱导肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）向促转移M2表型极化，形成EGFR-IL4正反馈环路。

4. 非药理学调控HUNK的方法

4.1 激酶失活突变

K91R/K91M点突变或催化域缺失（Δex4）可阻断HUNK活性。例如，K91M突变小鼠模型中，乳腺肿瘤转移能力显著降低。

4.2 RNA干扰

shRNA敲低HUNK可抑制JIMT-1耐药细胞株的肿瘤生长，并减少IL4介导的巨噬细胞极化。

4.3 转基因敲除

CRISPR/Cas9构建的HUNK敲除小鼠证实，EGFR T654磷酸化缺失可抑制4T1细胞的肺转移。

5. HUNK的药理学抑制剂

5.1 十字孢碱（STU）

STU虽能抑制HUNK（K_d
=620 nM），但因广谱性限制其临床应用。实验显示，1.3 nM STU即可诱导HER2⁺
癌细胞凋亡。

5.2 新型抑制剂HSL119

HSL119选择性靶向HUNK（IC₅₀
=1.7 μM），通过阻断Rubicon S92磷酸化抑制自噬。基因表达谱分析显示，其作用与shRNA敲除HUNK高度重叠（78%基因相似性）。

6. 结论

当前研究揭示了HUNK在乳腺癌中的多通路调控机制，而HSL119等抑制剂展现出转化潜力。未来需优化抑制剂选择性，并探索其在其他癌症（如结直肠癌）中的应用。