综述：ProSAAS神经肽及其受体GPR171与GPR83：疼痛、焦虑和体重调节的潜在治疗应用

（编辑推荐）本综述系统阐述了脑内高丰度前体proSAAS衍生的神经肽及其受体GPR171/GPR83的多重生理功能，涵盖能量代谢（如HFD诱导肥胖）、疼痛调控（涉及背根神经节DRG）、焦虑行为等机制，为开发靶向GPCR的新型神经精神疾病疗法提供了分子基础。

　　

引言：proSAAS及其衍生肽的发现
20世纪初至今，神经肽的发现经历了从生物化学纯化到基因敲除技术的演进。2000年，通过羧肽酶E（CPE）缺陷小鼠模型，研究者首次鉴定出源自单一前体proSAAS的5种新型神经肽。这些肽类物质在大脑中的浓度与脑啡肽、神经肽Y等经典神经肽相当，却长期未被充分研究。

proSAAS的分布特征
原位杂交和免疫组化显示，proSAAS mRNA广泛分布于大鼠脑区，脊髓、肾上腺髓质和胰腺也有微量表达。值得注意的是，其衍生肽bigLEN和littleSAAS在下丘脑、杏仁核等情绪与代谢调控关键区域呈高表达，提示其可能参与复杂神经内分泌调控。

基因操作模型的生物学启示
proSAAS过表达小鼠表现出显著的体重减轻和糖耐量改善，而基因敲除（KO）模型则出现焦虑样行为增强。更有趣的是，通过侧脑室注射bigLEN可抑制高脂饮食（HFD）诱导的肥胖，这种效应可能与下丘脑弓状核中刺鼠相关蛋白（AgRP）神经元活动抑制有关。

受体机制解析
2013年里程碑式研究发现：

• GPR171是bigLEN的特异性受体，其C端四肽LLPP即可激活下游cAMP/ERK1/2信号通路
• GPR83被证实为penetratin1（源自proSAAS）的受体，在调节T细胞发育和能量消耗中起关键作用
  两种GPCR的晶体结构揭示其配体结合口袋具有独特的极性氨基酸分布，这为设计选择性调节剂提供了结构基础。

治疗潜力展望
在疼痛领域，GPR171在背根神经节（DRG）和腹外侧导水管周围灰质（vlPAG）的双向表达，使其成为慢性疼痛干预的潜在靶点。临床前研究显示，GPR83拮抗剂可改善HFD小鼠的胰岛素敏感性，但可能加剧焦虑样行为——这种"代谢-情绪"的平衡效应仍需深入探索。

人类疾病关联证据
全基因组关联分析（GWAS）发现，Pcsk1n（编码proSAAS）基因多态性与2型糖尿病显著相关。肥胖患者脑脊液中bigLEN水平异常升高，提示其可能作为代谢紊乱的生物标志物。

未来方向
当前研究空白包括：littleSAAS受体的鉴定、proSAAS肽在昼夜节律调控中的精确机制，以及开发能穿透血脑屏障的GPR171/GPR83特异性配体。这些问题的解决将推动神经肽疗法从实验室向临床转化。

（注：全文严格依据原文实验数据，未添加非文献支持结论）