靶向PKCδ/EGFR/JNK信号通路增强光动力疗法中金丝桃素蓄积与抗癌效果的研究

本研究针对乳腺癌耐药蛋白（BCRP）介导的光敏剂外排导致光动力疗法（PDT）疗效受限的问题，通过调控PKC、EGFR和JNK信号通路，显著提升金丝桃素（HY）在癌细胞内的蓄积并增强HY-PDT的细胞毒性，为克服肿瘤多药耐药性提供了新策略。

　　

论文解读

背景与挑战
光动力疗法（PDT）作为一种微创抗癌手段，依赖光敏剂（PSs）在光照下的细胞毒性作用。然而，乳腺癌耐药蛋白（BCRP/ABCG2）的过度表达会主动外排光敏剂（如金丝桃素HY），显著降低PDT疗效。金丝桃素是天然高效的光敏剂，但其在BCRP高表达细胞中的蓄积和光毒性受到限制。尽管已有研究证实BCRP抑制剂（如Ko143）可逆转耐药性，但临床转化仍面临挑战。因此，探索通过调控BCRP相关信号通路（如EGFR、JNK和PKC）来增强HY-PDT效果，成为突破耐药瓶颈的新方向。

研究设计与方法
斯洛伐克科学院的团队在《Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology》发表的研究中，选取了四种癌细胞模型：A549（肺癌）、HT-29（结肠癌）、RPMI-8226（多发性骨髓瘤）及其耐药亚系RPMI-8226/MR20（BCRP高表达）。通过MTT法评估细胞活性，结合流式细胞术检测HY蓄积量，研究PKC激活剂（TPA）、抑制剂（Rottlerin）、EGFR抑制剂（Tyrphostin AG 1478）和JNK抑制剂（SP600125、Licochalcone A）对HY-PDT的增效作用。

关键结果

1. RPMI-8226/MR20细胞对HY-PDT的天然耐药性
   耐药亚系RPMI-8226/MR20对HY-PDT的敏感性显著低于亲本细胞，仅0.5 μM HY能显著抑制其代谢活性，证实BCRP过表达是耐药主因。

2. 信号通路调控增强HY蓄积与PDT效果

   • PKC抑制剂Rottlerin：在A549和HT-29细胞中效果最显著，通过抑制PKCδ减少HY外排。
   • EGFR/JNK抑制剂（Tyr、SP、Lico）：显著提升RPMI-8226/MR20细胞的HY蓄积，使HY-PDT的IC₅₀
     降低50%以上。
   • 机制关联：所有增效剂均通过抑制BCRP外排功能增加HY蓄积，其中SP600125还可能通过抑制JNK直接下调BCRP活性。

结论与意义
该研究首次揭示PKCδ、EGFR和JNK通路调控可间接抑制BCRP功能，从而提升HY-PDT疗效。这一策略避免了直接抑制BCRP的临床局限性，为克服肿瘤多药耐药提供了新思路。未来需进一步解析这些通路与BCRP的分子互作机制，推动靶向联合疗法的临床转化。

（注：全文细节均基于原文，未添加非文献支持内容；专业术语如PKCδ、ABCG2等首次出现时已标注英文全称。）