人源肠上皮单层模型揭示白毛茛抑制二甲双胍肠道吸收的机制：硫胺素转运体ThTr-1/ThTr-2的关键作用

本研究针对天然产物-药物相互作用(NPDI)预测难题，采用人源肠上皮单层模型(enteroid monolayers)解析白毛茛(goldenseal)抑制二甲双胍(metformin)肠道吸收的分子机制。研究发现硫胺素转运体ThTr-2介导约45%的顶膜二甲双胍摄取，而ThTr-1调控50%的可抑制性基底侧转运，揭示了临床观察到的剂量依赖性药动学相互作用机制，为天然产物安全性评估提供了新型研究范式。

　　

随着全球天然保健品市场的持续扩张，天然产物与处方药的潜在相互作用已成为临床用药安全的重要隐患。其中，北美传统草药白毛茛(goldenseal)与2型糖尿病一线药物二甲双胍(metformin)的相互作用尤为引人关注。两项临床研究显示，白毛茛可剂量依赖性地降低二甲双胍的系统暴露量，却不影响其半衰期和肾清除率，暗示这种相互作用可能发生在肠道吸收环节。然而，传统体外模型未能预测该现象，凸显了现有药物相互作用研究体系的局限性。

为破解这一难题，美国华盛顿大学的研究团队创新性地采用人源肠上皮单层模型(enteroid monolayers)，这种源自成人肠道干细胞的三维培养系统能更真实地模拟肠道屏障功能。研究发现，二甲双胍的顶膜摄取主要依赖硫胺素转运体2(ThTr-2)，而基底侧外排则涉及ThTr-1。白毛茛在治疗浓度下可抑制ThTr-1介导的转运，这与临床观察到的剂量依赖性抑制现象高度吻合。该成果发表于《The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics》，为天然产物安全性评估建立了更可靠的预测模型。

研究采用的关键技术包括：1）从4名健康成人十二指肠组织建立人源肠上皮单层培养体系；2）运用放射性标记技术定量二甲双胍转运动力学；3）通过选择性抑制剂鉴定ThTr-1/ThTr-2的贡献度；4）建立顶膜-基底侧双向转运实验系统。

【Metformin uptake kinetics】
动力学分析显示二甲双胍顶膜摄取呈饱和特性(V_max
0.092-0.48 nmol/min/mg，K_m
3.9-14.6 mM)，而跨膜转运呈现浓度依赖性线性动力学，提示存在被动扩散机制。

【Goldenseal-mediated inhibition】
在亚饱和浓度(2 μM)条件下，白毛茛提取物可抑制45%的ThTr-2介导的细胞内摄取；治疗浓度(50 μM)时则主要抑制ThTr-1介导的基底侧外排(50%抑制率)，这与临床低剂量二甲双胍的相互作用模式一致。

【Discussion】
研究首次证实ThTr家族转运体在二甲双胍肠道吸收中的核心地位，阐明白毛胍通过差异化抑制ThTr-1/ThTr-2产生剂量依赖性影响的机制。值得注意的是，约30%的二甲双胍转运可能通过细胞旁路途径完成，这解释了高剂量时相互作用减弱的现象。

【Conclusion】
该工作不仅揭示了白毛茛-二甲双胍相互作用的分子靶点，更确立了人源肠上皮单层模型在预测复杂NPDI中的优势。这种保留供体遗传特征、维持极化转运体表达的新型模型，有望成为未来药物相互作用研究的标准工具。对于临床而言，发现ThTr-1/ThTr-2的调控作用为优化二甲双胍给药方案提供了理论依据，特别对同时使用天然产物的糖尿病患者具有重要指导价值。