糖尿病大鼠模型中尾加压素II对心功能和[Ca2+ ]i 调控的增强负向调节：分子与细胞机制解析

本研究聚焦糖尿病心肌病（DCM）中心功能恶化的机制，通过对比链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病大鼠与正常大鼠模型，首次揭示尾加压素II（UII）及其受体（UT）在糖尿病心肌细胞中的表达上调。研究发现，UII通过激活Gi 蛋白通路，显著加剧糖尿病心肌细胞的钙调控紊乱（[Ca2+ ]iT 和ICa,L 降低29%），并增强对左心室（LV）收缩/舒张的抑制（EES 下降32%）。该成果为糖尿病心脏功能障碍的靶向治疗提供了新思路，发表于《The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics》。

　　

糖尿病已成为全球流行病，其严重并发症糖尿病心肌病（DCM）导致心脏重构和功能进行性下降，但目前缺乏有效治疗手段。尽管血糖控制达标，DCM和心力衰竭（HF）发生率仍居高不下，这凸显了对发病机制深入研究的紧迫性。近年来，血管活性肽尾加压素II（Urotensin II, UII）——一种已知最强的哺乳动物血管收缩剂——被发现与代谢综合征、HF和糖尿病密切相关。然而，UII在心脏中的直接作用存在巨大争议：既有报道称其具有正性肌力效应，也有研究显示负性肌力作用，甚至双相效应。这种矛盾可能源于实验条件差异，而糖尿病状态下UII对心肌细胞钙调控（[Ca²⁺
]_i
）和收缩功能的影响更是未知领域。

为解答这些问题，Wake Forest University School of Medicine的研究团队设计了一项突破性研究。他们通过建立STZ诱导的糖尿病大鼠模型（n=12/组），采用心室压力-容积（P-V）分析、离体心肌细胞收缩功能检测、钙瞬变（[Ca²⁺
]_iT
）成像和膜片钳技术（记录L型钙电流I_Ca,L
），系统比较了糖尿病与正常心肌对UII刺激的反应差异。

关键发现如下：

1. 分子表达特征：Western blot显示糖尿病心肌细胞的UII和UT蛋白水平较正常组显著升高，提示该系统在糖尿病中被激活。
2. 整体心脏功能：腹腔注射UII（400 pmol/kg）使糖尿病组左心室收缩末期弹性（E_ES
   ）下降32%（对照组仅13%），舒张时间常数延长更显著，证实UII对糖尿病心脏的负性肌力（inotropic）和负性松弛（lusitropic）作用增强。
3. 细胞机制解析：10^–5
   M UII灌流使糖尿病心肌细胞缩短/再延长速度降低更明显，伴随[Ca²⁺
   ]_iT
   峰值和I_Ca,L
   降幅达29%（对照组15%）。这些效应可被UT拮抗剂urantide、G_i
   蛋白抑制剂百日咳毒素（PTX）或cAMP类似物二丁酰-cAMP完全阻断，证实信号通路依赖UT-G_i
   -钙通道耦合。

讨论与意义
该研究首次阐明糖尿病通过上调心肌UII/UT系统，使心脏对UII的敏感性增强，进而通过G_i
蛋白介导的钙通道抑制加剧心功能障碍。这一发现解释了为何糖尿病患者更易发生心脏收缩/舒张异常——UII系统的过度激活如同"心脏刹车失灵"，导致钙调控紊乱和收缩力持续抑制。

从转化医学视角，该研究为糖尿病心脏并发症提供了新的治疗靶点：针对UII/UT系统的特异性拮抗剂（如urantide）或可逆转糖尿病相关的心肌钙处理缺陷。鉴于目前DCM治疗手段匮乏，这一机制导向的策略相比传统降糖治疗更具心脏特异性优势。论文发表于药理学顶级期刊《The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics》，为开发新一代抗心力衰竭药物奠定了理论基础。