S-1给药后5-氟尿嘧啶的时辰药代动力学模型分析：与输注及其他前药在时辰化疗中的对比研究

本研究针对5-氟尿嘧啶（5-FU）在口服前药S-1给药方案中时辰药代动力学的空白，通过建立基于余弦模型的时辰药代动力学分析，发现S-1组5-FU清除率的昼夜波动幅度（±14.6%）显著低于输注（±28.0%）、卡培他滨（±43.0%）和优福定（±36.7%），提示S-1可提供稳定的血药浓度而无需调整给药时间，为简化结直肠癌时辰化疗方案提供理论依据。

　　

5-氟尿嘧啶（5-FU）作为结直肠癌治疗的基石药物，其疗效却因显著的个体间药代动力学差异而受限。尤其长期输注时，二氢嘧啶脱氢酶（DPD）活性的昼夜波动会导致血药浓度剧烈变化，既可能引发毒性又可能降低疗效。虽然时辰调节输注能改善这一问题，但口服前药方案（如S-1、卡培他滨）的时辰依赖性特征始终未明，临床缺乏精准给药指导。

为解决这一难题，京都药科大学的研究团队在《Journal of Pharmaceutical Sciences》发表研究，首次通过Wistar大鼠模型系统比较了S-1与其他5-FU给药方案的时辰药代动力学差异。研究采用余弦分析模型量化昼夜波动，结合非房室模型计算药代参数，发现S-1组5-FU的清除率波动幅度（振幅/中值比±14.6%）仅为卡培他滨（±43.0%）的1/3，且显著低于持续输注（±28.0%）和优福定（±36.7%）。更关键的是，S-1给药后5-FU的暴露量（AUC_0-∞
）无显著昼夜差异，而其主要前药替加氟的血药浓度峰值却呈现明显节律性（凌晨1点达峰）。

技术方法上，研究通过6个时间点（间隔4小时）给药设计，采用LC-MS/MS检测血浆替加氟和5-FU浓度，建立包含余弦函数的群体药代动力学模型，并引入Bootstrap法验证模型稳健性。

血浆浓度昼夜特征
非房室分析显示，替加氟的C_max
和AUC_0-∞
在暗期给药时升高1.8倍，但5-FU参数无统计学差异。这与卡培他滨研究中5-FU白天暴露量增加40%的现象形成鲜明对比。

时辰药代动力学模型
余弦拟合揭示S-1组5-FU清除节律的振幅角（Acrophase）位于15:23，与DPD活性高峰（啮齿类动物典型节律）错位，提示CDHP（吉美拉西）的DPD抑制作用可能缓冲了酶活性波动的影响。相比之下，卡培他滨组的5-FU清除节律与DPD活性节律同步。

跨方案比较
S-1的时辰波动幅度较其他方案降低50%以上，这种稳定性源于其独特配方：CDHP持续抑制DPD，而卡培他滨的代谢酶胸苷磷酸化酶（TP）本身具有显著昼夜表达差异。

讨论部分指出，该研究首次量化证明S-1可规避5-FU的时辰依赖性难题，其"内源性缓冲机制"使得无需复杂给药时间调整即可维持治疗窗。这一发现对亚洲高发的结直肠癌临床实践尤为重要——S-1作为该地区首选口服方案，其用药便利性将显著提升患者依从性。未来研究需在临床队列中验证该结论，并探索CDHP剂量与节律调控的量化关系。文末强调，该模型框架可扩展至其他时辰化疗药物的开发，为精准医学提供新工具。