制剂配方与片剂形状对片剂完整性的协同影响：基于机械力学与成像技术的系统研究

本研究针对商业化生产中片剂因碰撞导致的缺陷问题，通过模拟应力环境，系统探究了微晶纤维素(MCC)与二碱式磷酸钙无水物(DCPA)/甘露醇(MAN)两种填料组合及不同片剂形状对片剂完整性的影响。结合药典测试(抗张强度、脆碎度)与应力测试(跌落试验、冲击断裂测试)，发现增加MCC含量可显著提升片剂完整性，且片剂形状影响缺陷类型。研究为临床和商业化生产中片剂配方的优化提供了新方法。

　　

在制药工业中，片剂作为最常见的剂型，其生产过程中的机械应力常导致片剂出现断裂、分层等缺陷，直接影响产品质量和商业化生产效率。尽管药典标准如USP-NF〈1217〉规定的抗张强度测试(1.5–2.5 MPa)和脆碎度测试(≤1%重量损失)被广泛采用，但这些方法难以模拟实际生产中复杂的应力条件。尤其在高通量生产场景下，片剂可能经历从数米高度跌落或真空转移等极端工况，而现有测试方法对此类动态应力的预测能力有限。此外，不同填料组合(如塑性材料MCC与脆性材料DCPA/MAN)和片剂形状(标准双凸圆片与复合杯形)对缺陷形成的影响机制尚不明确。

为解决上述问题，阿斯利康(AstraZeneca)的研究团队在《Journal of Pharmaceutical Sciences》发表了一项创新研究。该团队设计了MAN-MCC(7:3)和MCC-DCPA(7:3)两种配方体系，通过调控压缩压力制备不同抗张强度的片剂，并采用标准双凸、浅双凸和深双凸三种几何形状。研究整合了药典方法(抗张强度、脆碎度)与进阶测试手段：跌落测试模拟生产中的自由落体冲击；冲击断裂测试量化动态应力耐受性；显微硬度仪测量不同平面的硬度梯度；X射线显微断层扫描(Micro-CT)可视化内部密度分布。

主要技术方法
研究采用MAN-MCC和MCC-DCPA两种配方，通过调控压缩压力获得1.5–3.5 MPa抗张强度的片剂。使用万能材料试验机进行抗张强度测试，Friabilator进行脆碎度分析，定制化跌落装置模拟2米高度多次跌落，冲击测试仪测量断裂能量，显微硬度仪量化径向/轴向硬度差异，Micro-CT扫描分辨率达4 μm³
。

Tablet tensile strength
抗张强度测试显示，MAN-MCC配方片剂孔隙率普遍低于MCC-DCPA配方。当抗张强度从1.5 MPa提升至3.5 MPa时，两种配方的孔隙率分别降低35%和28%，证实MCC的塑性变形能力可产生更致密结构。值得注意的是，所有片剂(包括最低抗张强度组)均满足药典脆碎度标准，提示传统测试对高应力场景的区分度不足。

Impact testing and drop test
应力测试展现出显著区分能力：在2米跌落测试中，标准双凸片剂的破损率比深双凸片剂低40%，而MCC-DCPA配方的缺陷数量是MAN-MCC的2.3倍。冲击断裂能量测试进一步揭示，MAN-MCC片剂平均吸收能量达25 mJ，是MCC-DCPA片剂的1.7倍，说明塑性材料组合更耐受动态应力。

Microtomography and indentation
Micro-CT三维重建显示，深双凸片剂边缘区域密度比中心低12–15%，而标准双凸片剂仅相差5–8%。硬度测试发现MAN-MCC片剂轴向/径向硬度比稳定在0.9–1.1，而MCC-DCPA片剂该比值波动达0.7–1.4，反映脆性材料易产生各向异性结构。

讨论与结论
本研究证实增加MCC含量是提升片剂完整性的最有效策略，其塑性特性可缓冲动态应力并减少密度梯度。片剂形状通过改变应力分布影响缺陷模式——标准双凸形状在跌落测试中表现最优，而深双凸设计更易在边缘产生裂纹。创新性地提出将冲击测试(而非仅药典方法)纳入早期处方筛选，可提前识别商业化生产中的潜在风险。该成果为开发高鲁棒性片剂配方提供了方法论指导，有望减少临床供应和商业化生产中的资源浪费。