综述：盐皮质激素受体和雌激素受体作为衰老和肥胖中血管健康的性别依赖性调节因子

这篇综述系统阐述了盐皮质激素受体（MR）和雌激素受体（ERα /ERβ 及GPER）在衰老和肥胖背景下对血管功能的性别差异性调控机制，重点探讨其对动脉硬化和血管舒缩功能障碍（CVD早期标志）的影响，为性别特异性心血管疾病（CVD）防治策略提供理论依据。

　　

摘要

心血管疾病（CVD）在男性和女性中呈现显著差异：绝经前女性因雌激素保护作用而发病率较低，但绝经后保护消失且疾病进展更快。衰老和肥胖作为两大CVD风险因素，通过改变醛固酮-MR和雌激素-ER通路，以性别依赖性方式影响血管健康。MR激活通常促进CVD发展，而ERs通过基因组和非基因组机制（如快速激活eNOS）发挥血管保护作用。新证据表明GPER可能同时响应雌激素和醛固酮，提示受体间存在交叉对话。

引言

全球65岁以上人口比例将从2022年的10%增至2050年的16%，同期肥胖率翻倍且相关CVD死亡增长三倍。衰老和肥胖协同加剧血管功能障碍，表现为内皮细胞（ECs）产生的一氧化氮（NO）、内皮衍生超极化因子（EDH）和前列环素减少，以及平滑肌细胞（SMCs）介导的动脉硬化。雌激素水平在绝经后骤降，而肥胖者循环雌激素升高；醛固酮则在肥胖和衰老中均增加，凸显MR和ERs在性别特异性血管病理中的核心地位。

MR与ER的血管作用机制

MR：作为核受体，MR通过调控基因表达促进血管炎症和纤维化。临床研究表明MR拮抗剂可改善CVD结局，但性别差异研究不足。
ER_α
/ER_β
：通过激活eNOS和调节离子通道，ER_α
主要维持血管张力，ER_β
则抑制SMC增殖。基因敲除模型显示ER_α
缺失导致雌性小鼠血压升高，而ER_β
缺失影响雄性血管反应性。
GPER：定位于细胞内膜，通过G蛋白信号快速调节血管张力，可能介导醛固酮的非经典效应。

衰老与肥胖中的性别差异

衰老：女性绝经后MR表达上调加剧血管僵硬，而ER_α
介导的NO生成减少加速内皮功能障碍。雄性衰老模型中MR过度激活导致氧化应激，但雌性数据缺乏。
肥胖：肥胖女性雌激素升高可能通过ER_β
抵消部分代谢损伤，而醛固酮-MR轴驱动血管炎症。高脂饮食小鼠中，雌性GPER激活改善内皮功能，雄性则出现MR依赖性血管收缩增强。

知识缺口与展望

现有研究多聚焦雄性模型，需加强雌性数据；MR-ER交互作用（如GPER的双重配体响应）机制未明；血管床特异性（如冠状动脉vs.主动脉）和共病因素（如糖尿病）的影响亟待探索。其他性激素（如雄激素、孕酮）及其受体与MR/ER的互作网络亦需整合至性别特异性CVD模型中。

结论

MR和ERs在衰老和肥胖相关血管病变中呈现鲜明的性别二态性。未来需结合单细胞测序和条件性基因编辑技术，解析这些受体在特定细胞类型（如ECs vs. SMCs）中的时空动态，为精准医学干预提供靶点。