TGF-β1表达不足诱发小鼠近端主动脉瘤的机制研究：胶原与弹性蛋白交联缺陷的关键作用

本研究针对TGF-β1（转化生长因子-β1）表达水平与主动脉瘤形成的关联展开探索。通过构建Tgfb1L/L （低表达）和Tgfb1H/H （高表达）小鼠模型，发现TGF-β1表达不足会导致近端主动脉瘤自发形成，伴随胶原/弹性蛋白交联酶LOX和LH2表达下降及基质稳定性破坏，而TGF-β1过表达则无此表型。该研究揭示了TGF-β1通过调控细胞外基质交联维持主动脉结构完整性的新机制，为Loeys-Dietz综合征（LDS）等遗传性主动脉疾病提供了潜在治疗靶点。

　　

在心血管疾病领域，遗传性主动脉瘤如Loeys-Dietz综合征（LDS）因其高致死率备受关注。尽管已知TGF-β信号通路组分（如TGFBR1/2）突变会导致主动脉瘤，但作为该通路核心配体的TGFB1基因变异与人类主动脉瘤的关联尚未见报道。更矛盾的是，LDS患者组织中常观察到TGF-β信号"代偿性增强"，这与体外实验显示的突变蛋白功能缺失形成鲜明对比。这种"TGF-β悖论"成为领域内亟待解决的难题。

为阐明TGF-β1表达量对主动脉表型的直接影响，美国北卡罗来纳大学的研究团队创新性地构建了Tgfb1^L/L
（低表达）和Tgfb1^H/H
（高表达）小鼠模型，其循环TGF-β1水平分别为野生型的20%和200%。这项发表于《The Journal of Physiological Sciences》的研究首次证实，TGF-β1表达不足会自发诱发近端主动脉瘤，而适度过表达则无病理影响，为理解TGF-β信号在主动脉稳态中的作用提供了关键证据。

研究采用超声心动图监测主动脉直径，通过Verhoeff-van Gieson（VVG）染色和透射电镜观察主动脉壁结构，结合高效液相色谱定量胶原/弹性蛋白交联物，并采用qPCR和免疫印迹检测LOX（赖氨酰氧化酶）和LH2（赖氨酰羟化酶2）表达。

Tgfb1^L/L
小鼠自发形成近端主动脉瘤
超声检测显示，8周龄Tgfb1^L/L
小鼠主动脉根部和升主动脉内径较野生型显著增大（增幅达50%），而Tgfb1^H/H
小鼠无此变化。组织学观察到Tgfb1^L/L
小鼠主动脉中膜弹性板层断裂、层数减少，电镜证实弹性纤维碎片化。尽管血浆TGF-β2/3水平代偿性升高，仍无法挽救主动脉表型。

胶原和弹性蛋白交联缺陷
生化分析揭示：虽然胶原含量（羟脯氨酸测定）无差异，但Tgfb1^L/L
小鼠的成熟胶原交联物吡啶啉（Pyr）和弹性蛋白交联物锁链素（Des）/异锁链素（Ide）分别减少40%和35%。与此对应，LOX和LH2的mRNA及蛋白表达量均随TGF-β1表达水平梯度变化，证实TGF-β1直接调控这些关键交联酶的表达。

讨论部分指出，该研究首次在哺乳动物模型中建立了TGF-β1表达量与主动脉表型的剂量效应关系：

1. 低表达（20%）导致主动脉瘤，与LDS患者表型相似但机制不同——本研究证实基质交联缺陷是直接诱因，而非继发于炎症或压力负荷；
2. 适度过表达（200%）不引起病理改变，提示"代偿性增强"可能是保护性反应；
3. TGF-β1通过调控LOX/LH2维持基质稳定性，这为开发TGF-β1模拟物治疗遗传性主动脉疾病提供了理论依据。

值得注意的是，Tgfb1^L/L
小鼠在糖尿病背景下可存活至10月龄，提示高血糖可能通过促进基底膜增厚"意外"缓解主动脉脆弱性。这一发现为理解代谢疾病与结缔组织病的交互作用提供了新视角。研究最终强调，维持TGF-β1表达在生理范围内对心血管健康至关重要，其治疗窗口的精确调控将是未来研究方向。