选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）通过抑制Na+ /Mg2+ 交换转运调控大鼠心室肌细胞镁离子稳态的机制研究

东京医科大学团队发现抗抑郁药物舍曲林（sertraline）可高效抑制心肌细胞Na+ /Mg2+ 交换转运（IC50 8.9 μM），其效力远超已知抑制剂KB-R7943（IC50 21 μM）。该研究首次揭示SSRIs类药物通过干预镁离子外排通路影响细胞离子稳态，为探究Na+ /Mg2+ 交换体分子机制提供了新工具，同时提示临床需关注SSRIs用药可能引发的细胞内Mg2+ 蓄积风险。

　　

镁离子（Mg²⁺
）作为细胞内含量第二的阳离子，参与300多种酶促反应，其稳态失衡与心律失常、高血压等疾病密切相关。尽管已知Na⁺
梯度驱动的Mg²⁺
外排系统（Na⁺
/Mg²⁺
交换转运）在维持细胞镁平衡中起关键作用，但该转运体的分子身份长期存在争议，且现有抑制剂如KB-R7943（IC₅₀
21 μM）效力有限。更棘手的是，基因敲除研究显示SLC41A1和CNNM4等候选分子可能被其他转运体代偿，使得在天然细胞中研究该转运体功能显得尤为重要。

东京医科大学的研究人员另辟蹊径，发现临床常用的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）可能成为破解这一难题的钥匙。他们通过系统的离体实验证实，抗抑郁药舍曲林能以纳摩尔级效力（IC₅₀
8.9 μM）特异性抑制心肌细胞Na⁺
/Mg²⁺
交换转运，且该作用不干扰Mg²⁺
荧光探针furaptra的检测信号。这项突破性成果发表于《The Journal of Physiological Sciences》，不仅提供了迄今最强的Na⁺
/Mg²⁺
交换转运抑制剂，更揭示了SSRIs类药物未被认知的离子调控新靶点。

研究团队采用三大关键技术：1）急性分离大鼠心室肌细胞作为天然模型；2）建立高Mg²⁺
低Na⁺
溶液负载结合furaptra比率荧光法（激发波长382/350 nm）实时监测[Mg²⁺
]_i
动态变化；3）通过动力学建模量化Mg²⁺
外排速率（V_max
=-2.52 μM/s）作为转运活性指标。

【3.1节】验证实验首先排除SSRIs对furaptra信号的干扰，50 μM浓度下舍曲林、帕罗西汀和氟伏沙明均未改变探针的Mg²⁺
结合特性，确保后续数据可靠性。

【3.2节】核心发现显示，Na⁺
诱导的[Mg²⁺
]_i
下降可被舍曲林浓度依赖性抑制（50 μM时近乎完全阻断），且该效应可逆。通过Mg²⁺
耗竭实验证实抑制源于外排受阻（0.27→0.26 μM/s），而非内流增强。

【3.3节】定量分析揭示舍曲林的Hill型量效曲线（IC₅₀
8.9 μM）显著优于既往报道的KB-R7943（21 μM），洗脱后恢复曲线的IC₅₀
（43 μM）提示药物结合存在双相特性。

【3.4节】结构比较发现，三种SSRIs抑制效力排序为舍曲林（75%抑制）>帕罗西汀（56%）>氟伏沙明（39%），且氟伏沙明最大抑制仅45%，暗示其作用机制可能存在差异。

讨论部分深入剖析了该发现的三大价值：首先，舍曲林成为迄今最强Na⁺
/Mg²⁺
交换转运抑制剂，其临床血药浓度（~100 nM）虽低于IC₅₀
，但提示需关注过量用药或补镁治疗时的Mg²⁺
蓄积风险。其次，通过排除Na⁺
通道抑制（应激活交换转运）和K⁺
通道阻断（去极化增强转运）的干扰，证实舍曲林直接作用于交换体。最后，SSRIs在SERT（5-羟色胺转运体）与Na⁺
/Mg²⁺
交换体上的抑制效价差异（如氟伏沙明对SERT更强），为设计选择性抑制剂提供新思路。

这项研究不仅填补了Mg²⁺
转运体药理学工具的空白，更开创性地将抗抑郁药物与离子稳态调控联系起来。未来通过舍曲林分子探针，有望揭示Na⁺
/Mg²⁺
交换体的真实分子身份及其在心血管疾病中的病理作用，为"老药新用"提供经典范例。