综述：阿尔茨海默病中跨越血脑屏障的药物递送策略：聚焦超声、受体介导转胞吞作用和纳米载体系统的全面评述

（编辑推荐）本综述系统探讨了增强阿尔茨海默病（AD）药物跨越血脑屏障（BBB）的三大策略：聚焦超声（FUS）联合微泡的局部精准递送、受体介导转胞吞作用（RMT）的靶向运输，以及纳米载体系统的多功能递送。文章剖析了各技术的临床转化潜力，并强调89 Zr-免疫PET在定量评估递送效率中的革新价值，为AD治疗突破提供关键见解。

　　

引言：跨越BBB的挑战与机遇

阿尔茨海默病（AD）作为最常见的神经退行性疾病，其治疗面临血脑屏障（BBB）的天然阻碍。BBB仅允许分子量<400–500 Da的分子通过，而现代AD治疗药物如单克隆抗体（mAbs，约150 kDa）和反义寡核苷酸（ASOs，约7 kDa）的脑部渗透率不足1%。近期FDA批准的Lecanemab和Donanemab等抗淀粉样蛋白mAbs虽展现疗效，但存在淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）等副作用，且需高剂量以补偿低BBB穿透率。因此，开发高效、安全的BBB穿透策略成为AD治疗的关键突破口。

1. BBB生理与病理复杂性

BBB由紧密连接的内皮细胞、周细胞和星形胶质细胞足突构成，通过转运蛋白（如ABC转运体）严格调控物质交换。AD患者中，BBB功能障碍可能与淀粉样病理、血管损伤及载脂蛋白E（ApoE）基因型相关，但其对药物递送的影响尚存争议：部分研究认为BBB渗漏促进药物进入，而另一些指出血管周围间隙的碎片沉积反而阻碍大分子运输。

2. 当前AD药物递送策略

2.1 聚焦超声（FUS）联合微泡

机制：低强度FUS激发微泡振荡，可逆性打开BBB紧密连接，增加跨细胞运输并抑制ABC转运体功能。
临床前证据：在AD小鼠模型中，FUS单用即可通过激活小胶质细胞减少13–23%的淀粉样斑块；联合抗淀粉样抗体时，脑部抗体浓度提升5–19倍，且认知功能改善。值得注意的是，高频FUS无需微泡即可改善认知，提示其独立于BBB开放的神经调节作用。
临床进展：MRgFUS（磁共振引导FUS）已在AD患者中证实安全性，靶向额叶、颞叶等区域（体积达30 cm³
），24–48小时内BBB闭合。早期试验显示局部淀粉样蛋白减少，但认知改善有限。联合Aducanumab的试验显示靶区淀粉样蛋白清除显著增强。

2.2 受体介导转胞吞作用（RMT）

机制：通过双特异性抗体（如抗TfR1或胰岛素受体IR）劫持内源性转运系统，促进大分子跨BBB。
优化关键：单价中亲和力抗TfR1结合可避免溶酶体降解，而高亲和力导致滞留。临床前数据显示，TfR1靶向抗体使脑部抗体浓度提升4–50倍，但不同AD模型淀粉样清除效果不一。
临床转化：罗氏的Trontinemab（抗TfR1-Gantenerumab）Ⅰ/Ⅱ期试验显示，CSF/血浆比提升8倍，淀粉样蛋白快速清除且ARIA率极低。然而，Denali的TfR1-TREM2抗体因血液学毒性暂停，提示靶点选择需权衡疗效与安全性。

2.3 纳米载体系统

类型与功能化：脂质体、聚合物纳米粒等通过表面修饰（如ApoE、甘露糖）靶向特定细胞。临床前研究表明，多糖80涂层纳米粒使卡巴拉汀脑浓度提升3.8倍，而载抗miR-17的脂质体可减轻神经炎症。
挑战：鼻递送虽可绕过BBB，但物种间鼻腔解剖差异限制转化。目前仅α-分泌酶调节剂的鼻用纳米制剂进入Ⅱ期临床，其他系统仍需解决载药量、毒性等问题。

3. 未来方向与量化技术

精准递送评估：⁸⁹
Zr-免疫PET可动态监测抗体脑分布，已在肿瘤领域验证，其应用于AD将量化FUS/RMT的递送效率。首项Trontinemab的⁸⁹
Zr-PET试验（EudraCT 2023–509,900–14–00）正在进行。
个体化策略：需结合AD亚型（如血管病变程度）选择递送方式。FUS适合局灶病理，而RMT和纳米载体更适用于弥漫性病变，但需优化剂量以避免脱靶效应（如TfR1在红细胞前体的表达）。

（总结）突破BBB限制是AD治疗的核心挑战，而FUS、RMT和纳米载体分别以物理开放、生物劫持和载体包裹策略各展所长。未来需通过多模态影像和个体化设计，推动这些技术从实验室迈向临床，为AD患者提供更高效、安全的治疗选择。