双生子研究揭示2321种血浆蛋白遗传力并评估SNP缺失遗传性

推荐：本研究通过双生子模型量化2321种血浆蛋白的遗传力（h2 ），发现平均40%的蛋白变异由遗传因素驱动，但SNP-h2 仅覆盖总遗传力的一半，揭示当前遗传认知存在显著缺口，为精准医学提供关键数据支撑。

　　

研究背景
血液蛋白质组作为连接基因组与表型的桥梁，其变异机制解析是精准医学的核心挑战。尽管UK Biobank等大型生物银行通过全基因组关联研究(GWAS)建立了数千种血浆蛋白的单核苷酸多态性(SNP)遗传力(SNP-h²
)数据，但SNP-h²
仅反映常见变异贡献，无法捕捉稀有变异或非加性遗传效应。这种"缺失遗传性"问题长期困扰研究者——若总遗传力如冰山隐匿水下，现有技术仅揭示了其尖顶。更棘手的是，蛋白质作为药物靶标的核心地位使其遗传特性直接影响干预策略选择：高遗传力蛋白可能不适合环境干预，而低遗传力蛋白则难以用于因果推断。

研究设计与方法
芬兰研究团队利用"芬兰老年双生子队列"中401名56-70岁双生子（含196对同卵/异卵双胞胎）的Olink平台血浆蛋白质组数据，采用经典双生子模型(AE模型)量化2321种蛋白的总遗传力。技术路线包含：1) Olink Explore 3072平台4组384-plex面板检测；2) 基于同卵(MZ)与异卵(DZ)双生子蛋白水平相关性差异计算加性遗传效应(A)；3) 与UK Biobank的SNP-h²
数据及Xu等研究的蛋白质多基因风险评分(PRS)进行跨队列比较。

主要发现

1. 遗传力全景图谱：
   蛋白遗传力呈广泛分布(均值40.4%，IQR 20.1%-58.6%)，炎症和心血管代谢面板蛋白遗传力显著高于神经/肿瘤面板(p<0.05)。40种蛋白h²

90%，提示其变异主要受遗传控制。

1. 遗传力鸿沟：
   虽然双生子h²
   与UK Biobank SNP-h²
   高度相关(ρ=0.80)，但前者平均是后者的两倍(40.4% vs 20.9%)。非线性回归显示，SNP-h²
   对高遗传力蛋白(h²

60%)的解释比例提升，暗示常见变异对强遗传效应蛋白更具解释力。

1. PRS预测效能：
   在294种重叠蛋白中，PRS的R²
   与双生子h²
   显著相关(ρ=0.54)，但预测效能缺口在低遗传力蛋白中更显著，如h²
   =20%蛋白的PRS平均仅解释2%变异。

结论与展望
该研究首次通过双生子模型系统揭示血浆蛋白"遗传力断层"现象：当前SNP-h²
仅捕获总遗传力的50%，剩余20%表型变异可能源于稀有变异、结构变异或基因-环境互作。这一发现对精准医学具有双重意义：一方面提示高遗传力蛋白(如补体C1QA，h²
=96%)更适合作为遗传标记而非干预靶点；另一方面，低遗传力蛋白中PRS的疲弱表现警示现有遗传工具在临床预测中的局限性。研究同时暴露出方法学挑战——样本量限制使非加性遗传效应(D)与共享环境(C)无法拆分，而芬兰人群的遗传特殊性可能影响结果外推。未来需整合百万级生物银行与跨国双生子队列，结合长读长测序等新技术，全面绘制蛋白质遗传调控图谱。

该成果发表于《Journal of Proteome Research》，为理解"基因-蛋白-表型"级联提供了定量框架，标志着蛋白质组学从关联分析迈向因果推断的关键一步。正如研究者所言："我们刚刚测量出遗传认知的未知疆域——现在需要更精密的地图来探索它。"