镰状细胞病纤毛蛋白质组学分析揭示血管损伤新机制与潜在生物标志物

本研究针对镰状细胞病（SCD）患者因异常红细胞导致血管内皮纤毛损伤的机制不明问题，通过比较蛋白质组学分析，发现SCD模型小鼠和患者中纤毛蛋白谱（如TfR1、GAPDH、ARL13B）显著改变，揭示了剪切应力（5.0 dyn/cm2 ）诱导的纤毛脱落与氧化应激通路关联，为血管并发症提供了新生物标志物。

　　

镰状细胞病（Sickle Cell Disease, SCD）是一种由血红蛋白β链突变引发的遗传性血液疾病，患者红细胞在缺氧条件下扭曲成镰刀状，导致血管阻塞和慢性炎症。尽管已知这些异常红细胞会损伤血管内皮，但内皮细胞表面初级纤毛（作为血流机械感受器）在SCD中的变化机制仍是未解之谜。此前研究发现，镰状红细胞与微血管内皮相互作用会升高活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）水平并引发纤毛脱落（deciliation），但纤毛蛋白质组的系统性改变及其临床意义尚未阐明。

为回答这一问题，研究人员通过整合小鼠模型和人类患者样本，首次系统分析了SCD条件下的纤毛蛋白质组特征。研究采用剪切应力装置模拟生理血流环境（5.0 dyn/cm²
），结合高通量质谱技术和生物信息学分析，发现SCD组纤毛蛋白表达谱显著改变，涉及氧化磷酸化、细胞骨架重组等通路。关键实验技术包括：1）体外剪切应力系统模拟血管血流动力学；2）基于质谱的定量蛋白质组学；3）免疫印迹和免疫荧光验证候选蛋白；4）生物信息学通路富集分析。

纤毛稳定性受剪切应力调控
实验证实，镰状红细胞在5.0 dyn/cm²
剪切力下导致内皮纤毛脱落率增加3倍，伴随ROS水平升高，提示机械力-氧化应激协同损伤机制。

SCD特异性纤毛蛋白特征
蛋白质组学鉴定出128个差异表达蛋白，其中TfR1（转铁蛋白受体）和糖酵解酶GAPDH在SCD纤毛中异常富集，可能通过铁代谢紊乱加剧氧化损伤。纤毛标志物ARL13B（ADP核糖基化因子样GTP酶）的表达变化进一步证实纤毛结构完整性受损。

翻译医学验证
人类SCD患者血液样本显示，TfR1和ARL13B与血管病变严重程度呈正相关，支持其作为潜在临床生物标志物的价值。

该研究首次建立SCD纤毛蛋白质组图谱，阐明机械力感知异常通过改变TfR1/GAPDH/ARL13B网络加剧血管损伤的分子机制。这些发现不仅为SCD血管并发症提供了新的诊断靶点，还为开发保护纤毛功能的干预策略（如抗氧化治疗）奠定理论基础。论文发表于《Journal of Proteome Research》，标志着纤毛生物学在血液疾病研究领域的重大突破。