综述：GLP-1类似物对女性生殖的免疫学影响：不孕症和复发性流产的治疗前景

本综述深入探讨了胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）在肥胖相关不孕症和复发性流产（RPL）中的治疗潜力。通过代谢调节、血管改善和免疫调控（如促进M2巨噬细胞极化、抑制促炎细胞因子）等多重机制，GLP-1RAs为生殖健康提供了创新干预策略，但妊娠期使用仍需谨慎验证。

　　

Abstract
肥胖已成为不孕症和复发性流产（RPL）的重要诱因，其通过内分泌失衡、慢性炎症和子宫内膜容受性损伤等途径破坏生殖功能。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）最初用于2型糖尿病（T2DM）和肥胖管理，现因其多重效益（如减重、改善胰岛素敏感性、调节免疫）成为生殖医学研究热点。

Introduction
全球约17.5%的夫妇面临不孕问题，5%的女性经历RPL。肥胖通过扰乱激素平衡、加剧氧化应激和免疫失调（如NK细胞毒性升高、调节性T细胞减少）影响生殖。GLP-1RAs通过抑制食欲、延缓胃排空实现减重，同时调控脂肪因子（如瘦素、脂联素）和炎症因子（IL-6、TNF-α），为肥胖相关生殖障碍提供新思路。

Infertility and RPL in obese women
肥胖导致卵巢功能异常和胚胎植入失败，其机制涉及高胰岛素血症、雄激素过多及子宫内膜胰岛素抵抗。动物模型显示，GLP-1RAs可恢复卵巢周期性排卵，并通过降低子宫内膜IL-1β水平改善着床环境。

GLP-1 analogs: history, mechanism of action, and safety
GLP-1RAs通过激活胰腺和中枢神经系统受体调控血糖，同时直接作用于免疫细胞（如巨噬细胞极化向M2型转化）。尽管临床前数据乐观，但现有指南仍禁止妊娠期使用，因胎盘穿透性及胎儿发育风险尚不明确。

Weight loss in reproductive medicine
减重5-10%即可显著改善排卵功能。GLP-1RAs联合生活方式干预可使多囊卵巢综合征（PCOS）患者妊娠率提升2倍，但需注意快速减重可能释放脂溶性环境毒素的潜在风险。

GLP-1RAs and potential immune effects
关键发现包括：①上调子宫内膜HOXA10表达促进容受性；②通过TGF-β通路增强母胎免疫耐受；③抑制Th17细胞分化，减少胚胎排斥反应。在APS模型中小剂量GLP-1RAs显示抗磷脂抗体滴度降低40%。

Perspectives and challenges
优势（Strengths）：多靶点干预生殖-代谢-免疫轴；劣势（Weaknesses）：缺乏长期随访数据；机会（Opportunities）：PCOS合并肥胖人群的个体化治疗；威胁（Threats）：医疗成本与可及性限制。

Conclusion
GLP-1RAs代表生殖医学的范式转变，其免疫代谢调节特性尤其适合复杂性病例。未来需重点探索：①最佳治疗窗口期（孕前3-6个月）；②生物标志物指导的剂量优化；③与免疫抑制剂联用的协同效应。