基于多中心CT影像组学和机器学习的结核分枝杆菌对蛋白酶体抑制反应的预测研究

本研究针对肺癌合并结核分枝杆菌感染患者，通过多中心回顾性队列（n=1480）整合CT影像组学特征与蛋白酶体活性数据，采用LASSO回归筛选23个关键特征，构建随机森林（RF）预测模型（AUC=0.91）。创新性建立包含Wavelet-HLL_GLCM_Correlation等影像标志物的列线图，经ComBat多中心数据协调验证（ICC>0.75），证实影像组学可无创预测蛋白酶体抑制的免疫调节效应，为结核精准治疗提供新工具。

　　

结核病至今仍是全球最致命的传染病之一，每年导致数百万人感染。尽管现有诊断技术如痰涂片镜检和GeneXpert核酸检测已广泛应用，但面对结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）复杂的免疫逃逸机制和日益严重的耐药性问题，临床仍缺乏能精准预测治疗反应的生物标志物。更棘手的是，肺癌患者合并结核感染时，肿瘤微环境会通过蛋白酶体（proteasome）通路抑制宿主免疫应答，形成"双重打击"效应——这不仅加速结核复发，还导致化疗耐受。

传统解决方案面临三重困境：微生物检测耗时长达数周，分子检测无法区分活动性/潜伏感染，而免疫标志物又存在个体差异大、稳定性差的缺陷。正是在这样的背景下，研究者将目光投向CT影像中隐藏的生物学信息。已有研究表明，蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米）能通过调控NF-κB通路增强抗结核免疫，但如何无创评估这种效应始终是未解难题。

中国研究人员开展的多中心研究给出了创新答案。团队收集8家医疗中心1480例肺癌合并结核患者的临床资料和CT影像，通过标准化流程提取773个影像组学特征（包括18个一阶统计量、23个灰度共生矩阵GLCM特征等）。为解决多中心数据异质性难题，研究采用ComBat算法进行特征协调，使组间差异ICC值从0.65提升至0.89。

关键技术方法包括：1) 多中心CT影像标准化采集（8种扫描仪参数统一）；2) 基于PyRadiomics的肿瘤区域手动分割（Dice系数0.85）和特征提取；3) LASSO回归筛选23个关键特征；4) 构建四种机器学习模型（逻辑回归LR、随机森林RF、梯度提升GBM、支持向量机SVM）；5) 通过决策曲线分析DCA评估临床净获益。

【研究结果】

3.1 研究人群特征
队列中62%为男性，中位年龄65岁。蛋白酶体活性检测显示28.4%患者呈低活性（<1.5倍），43.7%中等活性（1.5-3倍），27.9%高活性（>3倍）。高活性组TNF-α水平（18.5±2.9 pg/mL）显著低于低活性组（45.8±4.2 pg/mL），证实蛋白酶体过度激活会抑制免疫应答。

3.3 ICC分析
提取的773个特征中50.2%达到优秀可靠性（ICC>0.9），其中Wavelet-HHL_GLCM_Correlation等小波特征稳定性最佳。经ComBat协调后，98%的特征消除中心间差异（p>0.05），为多中心研究奠定质量基础。

3.4 LASSO特征选择
筛选出的23个特征包含8个关键预测因子：Wavelet-HLL_GLCM_Correlation（r=0.78）、Original_GLCM_Idmn（逆差矩归一化）等纹理特征，与蛋白酶体活性显著相关（p<0.001）。

3.5 机器学习模型性能
RF模型表现最优（AUC 0.91），敏感性84.9%特异性87.4%，显著优于SVM（AUC 0.85）和LR（AUC 0.78）。外部验证（n=92）保持稳定性能（AUC 0.88）。

3.6 列线图开发
整合影像组学评分（Rad-Score）与临床参数的列线图，Hosmer-Lemeshow检验显示优秀校准性（p=0.27）。示例显示当Rad-Score>2.5、蛋白酶体活性评分>75时，结核阳性预测值达95%。

3.8 多中心验证
外部验证中模型保持85.1%准确率，DCA曲线证实其净获益超越传统生物标志物15%-20%，尤其适用于判断是否启动蛋白酶体抑制剂治疗。

【结论与意义】
该研究首次建立CT影像组学与蛋白酶体活性的映射关系，揭示Wavelet-HLL_GLCM_Correlation等特征可作为免疫调节的无创标志物。创新点体现在三方面：1) 开发出首个预测结核对蛋白酶体抑制反应的RF模型（AUC>0.9）；2) 通过ComBat实现多中心影像数据标准化；3) 构建的临床决策工具将精准医学理念引入抗结核治疗领域。

局限性在于研究对象局限在肺癌合并结核人群，未来需在单纯结核患者中验证。但这项发表在《Journal of Radiation Research and Applied Sciences》的研究，已为破解"结核-肿瘤"免疫互作难题提供了全新视角——当传统微生物学检测遭遇瓶颈时，影像组学或许能打开另一扇窗。