安罗替尼通过MAP2K3/p53/CDK1通路抑制TP53突变非小细胞肺癌的蛋白质组学机制研究

本研究针对TP53突变非小细胞肺癌（NSCLC）预后差、治疗选择有限的临床难题，通过蛋白质组学技术揭示抗血管生成药物安罗替尼的作用机制。研究发现安罗替尼选择性抑制TP53突变细胞增殖，下调CDK1和MAP2K3表达，首次提出MAP2K3/p53/CDK1通路是其关键作用靶点，为TP53突变NSCLC精准治疗提供新策略。

　　

肺癌作为全球死亡率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占比高达85%。尽管靶向治疗取得进展，但TP53突变患者——这种在35-60% NSCLC病例中出现的基因变异——仍是临床治疗的"硬骨头"。这类患者不仅预后差，还对传统治疗响应不佳。更棘手的是，TP53突变会导致p53蛋白功能丧失甚至获得促癌新功能，就像细胞内的"刹车失灵"加速肿瘤发展。

面对这一困境，安徽省卫生健康委员会资助的研究团队将目光投向抗血管生成药物安罗替尼。这种多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已显示出抑制TP53突变肺癌的临床苗头，但其分子机制始终是个"黑箱"。为揭开谜底，研究人员采用前沿的蛋白质组学技术，在《Journal of Proteomics》发表的研究成果，首次绘制出安罗替尼作用于TP53突变NSCLC的分子图谱。

研究团队运用三大关键技术：CCK-8法检测细胞活力、无标记定量蛋白质组学（label-free LC-MS/MS）分析差异蛋白、Western blotting验证关键靶点。选用TP53^null
的H1299、TP53^WT
的A549和TP53^M246I
的H23细胞构建研究模型。

安罗替尼抑制肺癌细胞活力
实验显示安罗替尼对TP53缺失的H1299细胞具有更强杀伤作用，在8-64 μM浓度范围呈现剂量依赖性抑制，提示其对TP53突变型存在选择性抑制。

差异蛋白鉴定
蛋白质组学检测发现126个显著差异蛋白（37上调/89下调），KEGG分析揭示这些蛋白富集于p53信号通路、嘌呤合成和整合素信号。引人注目的是，CDK1和MAP2K3被确定为蛋白互作网络（PPI）核心节点——这两个蛋白恰是p53通路的关键调控分子。

Western blotting验证
实验证实安罗替尼显著降低CDK1和MAP2K3蛋白水平。CDK1作为细胞周期引擎，其抑制可阻断癌细胞增殖；MAP2K3则是MAPK通路中调控p53活性的关键激酶。二者协同作用构成MAP2K3/p53/CDK1调控轴。

这项研究突破性地揭示：安罗替尼通过双重调控机制发挥作用——既直接抑制血管生成相关受体（如VEGFR），又通过MAP2K3/p53/CDK1通路重塑TP53突变细胞的命运。这种"双管齐下"的作用模式，为解释其临床疗效提供分子基础。

该发现具有三重意义：首先，确立CDK1和MAP2K3作为TP53突变NSCLC治疗的新靶点；其次，拓展了安罗替尼的适应症范围；最后，为开发针对TP53突变肿瘤的"合成致死"策略提供线索。正如研究者Jie-Mei Jiang等强调的，这项研究不仅推动抗血管生成药物的精准应用，更开辟了TP53突变肺癌治疗的新思路。