综述：Exerkines：铁死亡的潜在调节因子

这篇综述系统探讨了运动诱导的外泌体因子（exerkines）在铁死亡（ferroptosis）调控中的作用，揭示了其通过调节铁代谢、脂质过氧化和抗氧化系统（如GPX4、Nrf2、FSP1-CoQ10 轴等通路）影响多种疾病（如神经退行性疾病、癌症、器官损伤）的潜力，为运动干预策略提供了分子机制支持。

　　

铁死亡：机制与调控网络

铁死亡是一种铁依赖的程序性细胞死亡形式，其特征是细胞内铁离子异常积累导致膜脂过氧化，与经典凋亡或坏死不同。其核心机制涉及“铁三角”：铁超载、多不饱和脂肪酸磷脂（PL-PUFAs）氧化和活性氧（ROS）累积。线粒体形态改变（如嵴减少、外膜破裂）是其典型标志。目前发现四条抑制铁死亡的关键通路：GPX4-谷胱甘肽（GSH）系统、FSP1-辅酶Q₁₀
（CoQ₁₀
）轴、GCH1-四氢生物蝶呤（BH₄
）通路和DHODH-线粒体CoQ₁₀
通路，分别作用于细胞膜、胞质和线粒体等不同位点。

运动与铁死亡的动态平衡

运动通过调控外泌体因子（exerkines）影响铁死亡进程。不同强度运动诱导的生理反应各异：低强度运动激活AMPK/PGC-1α/Nrf2通路，增强超氧化物歧化酶（SOD）、GPX4等抗氧化酶活性；中强度运动通过STING通路抑制铁死亡，改善创伤性脑损伤小鼠的认知功能；而高强度运动可能因ROS过量引发铁死亡，如急性运动通过抑制Nrf2/SLC7A11磷酸化诱发结肠炎。

外泌体因子的双向调控

1. FNDC5/鸢尾素（irisin）：通过PI3K/Akt/Nrf2通路上调GPX4，抑制肝癌细胞铁死亡，但协同erastin可促进胰腺癌细胞铁死亡。
2. 乳酸：低浓度时通过增加单不饱和脂肪酸（MUFAs）比例抑制铁死亡，高浓度则通过p38/SGK1/NEDD4L通路降解GPX4。
3. IL-6：双刃剑作用，既可下调GPX4促铁死亡，又能通过STAT3/GPX4轴被elabela激活以保护心肌微血管内皮细胞。
4. 肌肉生长抑制素（myostatin）：通过诱导缺氧加重慢性阻塞性肺病（COPD）模型小鼠骨骼肌铁死亡。
5. FGF21：激活Nrf2/HO-1通路，上调肝细胞中GPX4和铁蛋白（FTH1/FTL）表达，缓解铁超载损伤。

临床转化与展望

运动干预通过调节外泌体因子为铁死亡相关疾病（如阿尔茨海默病、耐药肿瘤）提供低成本、低副作用策略。例如，中强度跑步训练可降低阿霉素诱导的心肌细胞Fe²⁺
积累，而重组鸢尾素能改善脓毒症小鼠的线粒体功能。未来需明确不同运动模式（有氧/抗阻）对组织特异性铁死亡的差异影响，并探索外泌体因子作为替代疗法的潜力。