基于WGCNA-LASSO-ROC多组学联用的PCOS关键生物标志物挖掘：从转录调控网络到精准诊疗新靶点

本研究针对多囊卵巢综合征(PCOS)分子机制不明的临床难题，通过整合RNA-Seq、WGCNA共表达网络和LASSO回归分析，从395个差异表达基因(DEGs)中筛选出PRKACA、SREBF2等5个核心生物标志物，其ROC曲线下面积(AUC)达0.89。研究首次揭示MAPT、EHMT1等新靶点与PCOS的关联，为疾病诊断和靶向治疗提供新思路。

　　

多囊卵巢综合征(PCOS)作为困扰全球6-20%育龄女性的复杂内分泌疾病，其发病机制长期存在"黑箱"。尽管已知高雄激素血症、胰岛素抵抗和慢性炎症是典型特征，但核心分子靶点和精准诊疗策略仍属空白。更棘手的是，PCOS患者面临从生殖障碍到心血管疾病、2型糖尿病等多系统并发症风险，而现有诊断主要依赖临床症状组合，缺乏客观分子标志物。这一现状促使维尔洛尔理工学院的研究团队开展了一项突破性研究，成果发表于《The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology》。

研究团队采用多组学整合分析策略：首先从NCBI-SRA数据库获取PCOS患者与健康人的RNA-Seq数据(SRP274567和SRP224633数据集)，经FastQC质控和Trimmomatic过滤后，使用HISAT2比对到GRCh38基因组。通过DESeq2鉴定差异表达基因(DEGs)，结合WGCNA构建共表达模块，并采用LASSO回归筛选关键基因，最后通过ROC曲线验证诊断效能。

Pre-processing & alignment of raw reads
对来自卵母细胞和颗粒细胞的测序数据进行严格质控，HISAT2比对效率达95%以上，为后续分析奠定基础。

Differential expression analysis
发现395个显著DEGs(268上调/127下调)，GO分析显示蛋白激酶活性(如PRKACA)、MAPK激酶级联等通路异常激活，KEGG提示GnRH和Ras信号通路失调。

WGCNA and PPI network
共表达网络鉴定出与临床特征显著相关的基因模块，PPI分析锁定20个枢纽基因，其中EHMT1(组蛋白甲基转移酶)首次被关联到PCOS。

Biomarker validation
LASSO回归筛选的PRKACA(蛋白激酶A催化亚基)、SREBF2(胆固醇调节元件结合蛋白)等5基因组合，其AUC达0.89，显著优于单一指标。

Discussion
研究创新性在于：首次报道微管相关蛋白tau(MAPT)在PCOS颗粒细胞中的异常表达，提示神经元相关蛋白可能参与卵泡发育调控；发现连接蛋白JUP(桥粒斑珠蛋白)的表达失调可能与PCOS患者卵泡膜细胞连接缺陷相关。这些发现为理解PCOS异质性提供了新视角。

Conclusion
该研究建立的"转录组-WGCNA-机器学习"整合分析框架，不仅证实PRKACA等已知靶点的核心地位，更揭示EHMT1介导的表观遗传调控可能是PCOS的新机制。标志物组合的诊断效能超越现有临床指标，为开发无创检测试剂盒奠定基础。

Limitation
作者指出样本来源异质性可能影响结果普适性，且需进一步通过体外实验验证MAPT等新靶点的功能机制。这些发现为PCOS从经验性诊疗向分子分型转变提供了关键科学依据，也为开发针对MAPK/GnRH通路的靶向药物指明方向。