四氢-4H-硫代吡喃-4-酮不对称双亚芳基衍生物的高效合成及结构创新

研究人员针对含硫杂环化合物tetrahydro-4H-thiopyran-4-one的衍生物合成效率低的问题，开发了"一锅两步法"新工艺。通过优化吡咯烷催化条件和碱性环境，高效制备了单亚芳基中间体2和不对称双亚芳基衍生物3，为含硫药物分子设计提供了新策略。该成果发表于《Journal of Sulfur Chemistry》，收率显著提升且反应时间缩短。

　　

含硫杂环化合物在药物化学领域具有特殊地位，其中四氢-4H-硫代吡喃-4-酮(tetrahydro-4H-thiopyran-4-one)骨架因其独特的电子结构和生物活性备受关注。然而，传统方法合成其不对称双亚芳基衍生物(dissymmetrical bisarylidenes)时面临步骤繁琐、收率低等挑战，严重制约了该类化合物的结构多样性探索和药理活性研究。

为解决这一关键问题，研究人员在《Journal of Sulfur Chemistry》发表了创新性合成方法。该研究通过精确调控反应条件，建立了"一锅两步"的连续反应体系：首先在吡咯烷(pyrrolidine)催化下使起始酮与第一分子醛缩合生成单亚芳基中间体2(monoarylidene intermediate 2)，随后在增强碱性条件下引入第二分子醛，高效构建不对称双亚芳基产物3(bisarylidene 3)。这种方法避免了中间体的分离纯化，反应时间缩短至传统方法的1/3，目标产物收率提升40%以上。

关键技术包括：1）梯度碱度调控的一锅法连续反应技术；2）吡咯烷催化体系优化；3）不对称双亚芳基构型控制方法。通过核磁共振(NMR)和质谱(MS)对产物结构进行确证。

【反应条件优化】
研究发现10 mol%吡咯烷催化、乙醇溶剂体系最有利于单亚芳基2的形成，而第二阶段需添加20%氢氧化钠溶液将pH提升至12以上才能驱动双缩合反应。温度控制在25-30℃可有效抑制副反应。

【底物普适性】
该方法适用于含不同取代基的芳香醛，包括给电子基团(-OCH₃
)和吸电子基团(-NO₂
)，成功构建了12种结构多样的衍生物，收率稳定在75-92%之间。

【机理研究】
通过中间体捕获实验证实，反应遵循典型的Knoevenagel缩合机制，吡咯烷首先与酮羰基形成烯胺中间体，再与醛发生亲核加成。碱性增强可促进第二分子醛的烯醇化，推动双缩合进行。

该研究突破了含硫杂环衍生物合成的技术瓶颈，建立的高效制备方法为开发新型抗菌、抗肿瘤药物提供了重要化合物库。特别值得注意的是，所得不对称双亚芳基结构中的硫原子和共轭烯键可协同调节分子极性，显著改善药物分子的膜渗透性。未来可通过进一步结构修饰，探索该类化合物在治疗耐药菌感染和特定癌症靶点中的潜在应用价值。