静脉血栓栓塞症患者天然抗凝蛋白基因型与实验室表型的相关性研究

本研究针对遗传性静脉血栓栓塞症(VTE)诊断中基因检测与血浆活性检测的脱节问题，通过多基因panel测序结合蛋白C(PC)、蛋白S(PS)、抗凝血酶(AT)功能实验及质谱分析，揭示61%致病性变异存在基因型-表型不一致现象，33%患者存在寡基因遗传，质谱技术可检出活性正常的SERPINC1错义变异，为优化血栓筛查策略提供重要依据。

　　

静脉血栓栓塞症(VTE)作为全球第三大心血管死亡原因，其遗传诊断一直存在"基因检测阳性但血浆活性正常"或"血浆活性降低却未检出变异"的临床困境。传统血栓筛查依赖蛋白C(PC)、蛋白S(PS)和抗凝血酶(AT)的活性检测，而新兴的多基因panel测序虽能覆盖更多靶点，但两者结果常不一致。这种诊断鸿沟可能导致患者被错误分类——要么过度治疗，要么漏诊高风险人群。

为破解这一难题，研究人员对317例VTE患者展开系统研究。通过比较PROC、PROS1和SERPINC1基因变异与标准血浆活性检测结果，结合功能性凝血实验和质谱(MS)蛋白组学分析，揭示了基因型-表型关联的复杂图谱。

关键技术包括：1) 多基因panel检测遗传变异；2) 标准血栓实验室检测PC/PS/AT活性及抗原水平；3) 补充功能性PC/PS凝血实验；4) 质谱技术鉴定AT分子蛋白型。患者队列来自临床确诊的VTE病例。

在"结果"部分，研究发现：

1. 34.7%(110/317)患者检出相关基因变异，其中61%为(可能)致病性变异；
2. 33%病例存在寡基因遗传(多个基因共同作用)，提示复杂遗传模式；
3. 基因型-表型不一致现象显著：14-20%无变异患者出现PC/PS活性降低，而部分携带变异者活性正常；
4. 补充凝血实验可提高诊断率，但对部分变异仍不敏感；
5. 质谱技术突破性地检出活性正常的SERPINC1错义变异对应的异常蛋白型。

"结论"部分指出，现行血浆活性筛查可能导致15-20%的误诊率，而基因检测虽更敏感却面临变异意义解读的挑战。特别值得注意的是，质谱技术能识别传统方法漏诊的分子缺陷，为建立多维度诊断体系提供技术支撑。该研究发表于《Journal of Thrombosis and Haemostasis》，不仅揭示了天然抗凝蛋白缺陷的复杂遗传本质，更推动血栓形成倾向诊断从"单一指标判断"向"多组学整合"范式转变，对临床遗传咨询和个体化抗凝策略制定具有深远意义。