循环肿瘤DNA动态定量分析MinerVa-Delta：免疫化疗或单纯化疗下肺鳞癌疗效与生存预测的新生物标志物

本研究针对肺鳞癌（LUSC）患者治疗响应评估缺乏标准化方法的难题，开发了基于多变异加权计算的ctDNA动态分析技术MinerVa-Delta。通过227例PD-1抑制剂联合化疗或单纯化疗患者的发现队列及97例单纯化疗验证队列，证实MinerVa-Delta（阈值30%）可显著区分分子响应者（PFS HR=0.19，OS HR=0.24，p<0.001），并能精准识别影像学稳定（SD）患者的潜在获益人群。该研究为LUSC精准治疗决策提供了新型液体活检工具，成果发表于《Journal of Thoracic Oncology》。

　　

肺癌是全球癌症死亡的首要原因，其中肺鳞状细胞癌（LUSC）约占非小细胞肺癌的30%。尽管免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）联合化疗已成为晚期LUSC的标准治疗，但临床响应存在显著异质性。传统影像学评估（如RECIST标准）难以早期识别潜在获益患者，尤其对于影像学表现为稳定疾病（SD）的群体。循环肿瘤DNA（ctDNA）作为液体活检的核心标志物，虽在疗效监测中展现出潜力，但现有分析方法多依赖单一变异追踪，无法全面反映肿瘤克隆演化特征。

针对这一挑战，研究人员开发了创新性算法MinerVa-Delta，通过加权计算治疗前后多变异等位基因频率（VAF）变化，量化ctDNA动态演变。研究团队首先利用梯度稀释标准品完成技术验证，随后在227例接受PD-1抑制剂联合化疗（免疫化疗组）或单纯化疗（化疗组）的晚期LUSC患者中发现队列中确定30%为最佳临界值。采用769基因Panel的NGS检测基线肿瘤组织突变谱，个性化追踪治疗两周期后血浆变异。独立验证队列纳入97例单纯化疗患者，证实了该技术的普适性。

主要技术方法

1. MinerVa-Delta算法开发：整合多变异VAF加权变化计算
2. 双队列设计：227例免疫化疗/化疗发现队列+97例化疗验证队列
3. 769基因NGS Panel检测基线组织突变
4. 个性化ctDNA追踪（治疗两周期血浆）
5. 统计学分析：Cox回归评估PFS/OS，ROC曲线确定阈值

研究结果
分子响应分层预测生存
MinerVa-Delta低值组（<30%）对比高值组（≥30%）显示显著生存优势：发现队列中PFS风险比（HR）0.19（p<0.001），OS HR 0.24（p<0.001）；验证队列保持一致性（OS HR 0.31，p=0.002）。值得注意的是，免疫化疗组分子响应率显著高于化疗组（52.6% vs 32.1%，p=0.003）。

突破影像学评估局限
在传统评估为SD的患者中，MinerVa-Delta成功区分出生存差异：分子响应者中位PFS达8.3个月，非响应者仅4.1个月（p=0.004）。该发现解决了SD群体临床决策的盲区。

技术性能验证
血清稀释实验显示MinerVa-Delta在突变丰度低至0.5%时仍保持稳定检测能力，且对样本中突变数量变化不敏感（R²

0.95）。

结论与意义
该研究首次提出基于多变异整合的ctDNA动态量化模型MinerVa-Delta，其核心价值在于：

1. 精准分层：突破RECIST标准局限，尤其提升SD患者分类精度；
2. 临床普适性：在免疫化疗和单纯化疗中均验证有效性；
3. 技术革新：加权算法克服了传统单突变追踪的片面性。

这项发表于《Journal of Thoracic Oncology》的研究为LUSC精准医疗提供了可重复的生物标志物方案，未来结合影像学和ctDNA的多模态评估体系，有望优化治疗决策路径。研究同时启示，基于克隆进化的动态监测可能成为实体瘤疗效评估的新范式。