KCNN4介导的钾离子外流通过维持线粒体功能促进血小板生成

本研究针对K+ 通道在血小板生成中的作用机制展开探索，聚焦钙离子(Ca2+ )激活的KCNN4通道。研究人员通过imMKCLs（诱导多能干细胞来源的永生化巨核祖细胞系）和脐血巨核细胞模型，结合RNA测序与基因干预手段，发现KCNN4介导的细胞内钾离子([K+ ]i )下降是维持线粒体功能、调控ROS水平及促进前血小板形成的关键环节，为优化体外血小板生产提供了新靶点。

　　

血小板是血液中负责止血的关键成分，但其体外规模化生产仍面临效率低下的瓶颈。传统观点认为钙信号主导血小板生成，而钾离子(K⁺
)的动态调控机制长期被忽视。尤其在使用诱导多能干细胞(iPSC)分化的永生化巨核祖细胞系(imMKCLs)进行临床级血小板制造时，如何提升产率成为亟待解决的难题。

研究人员发现，在imMKCLs和脐血来源巨核细胞(CB-megakaryocytes)的6天成熟过程中，细胞内钾浓度([K⁺
]_i
)呈现进行性下降。通过RNA测序锁定KCNN4（又称K_Ca
3.1）——一种钙激活钾通道，其在血小板生成起始阶段显著上调。采用TRAM-34抑制剂和shRNA基因敲降(KD)证实，阻断KCNN4会导致前血小板形成障碍，血小板产量降低50%以上。进一步机制研究表明，KCNN4功能缺失引发线粒体膜电位崩溃、活性氧(ROS)堆积，同时微管组织紊乱。这些发现首次阐明K⁺
外流通过能量代谢和氧化应激调控血小板形态发生的分子路径，论文发表于《Journal of Thrombosis and Haemostasis》。

关键技术包括：1）建立imMKCLs和CB-megakaryocytes双模型系统；2）电感耦合等离子体质谱(ICP-MS)定量[K⁺
]_i
动态；3）高通量RNA测序筛选差异表达K⁺
通道基因；4）JC-1探针检测线粒体膜电位；5）微管免疫荧光染色分析细胞骨架。

【结果】
背景：血小板功能依赖K⁺
平衡，但特定通道在血小板生成中的作用未知。
目标：揭示KCNN4在imMKCLs血小板生成中的调控机制。
方法：通过基因表达谱、药理学抑制和功能缺失实验，结合线粒体与ROS检测。
结果：KCNN4上调伴随[K⁺
]_i
下降，其抑制导致前血小板减少、线粒体功能障碍及ROS累积。
结论：KCNN4-K⁺
轴通过维持能量代谢和氧化还原平衡促进血小板生成。

该研究突破性地将离子通道调控与血小板生物发生相联系，提出KCNN4是优化体外血小板生产的分子开关。临床层面，为血小板减少症患者提供了新型治疗靶点；基础研究方面，揭示了离子动态与细胞器功能协同调控细胞分化的普适性机制。未来可通过小分子调节KCNN4活性提升血小板产率，或开发通道激动剂用于相关血液疾病治疗。