仑伐替尼联合帕博利珠单抗及化疗一线治疗转移性非鳞非小细胞肺癌的III期LEAP-006研究：疗效与安全性分析

为解决转移性非鳞非小细胞肺癌(NSCLC)一线治疗疗效瓶颈问题，研究人员开展III期LEAP-006研究(NCT03829319)，评估仑伐替尼(lenvatinib)联合帕博利珠单抗(pembrolizumab)及化疗的疗效。结果显示联合组中位无进展生存期(PFS)12.1个月(对照组9.5个月，HR=0.88)，但总生存期(OS)无显著差异(21.8 vs 22.1个月)，且≥3级不良反应发生率更高(69.7% vs 55.6%)。证实现有标准治疗方案仍具优势。

　　

在转移性非鳞非小细胞肺癌(NSCLC)治疗领域，尽管免疫检查点抑制剂(ICI)联合化疗已成为标准一线方案，但患者5年生存率仍不足20%。如何突破疗效天花板成为全球研究者关注的焦点。基于血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制剂可能改善肿瘤微环境的理论假设，研究人员设计了LEAP-006这项国际多中心III期研究，探索仑伐替尼(多靶点酪氨酸激酶抑制剂)联合帕博利珠单抗(抗PD-1单抗)及铂类化疗的协同作用。

研究由全球多个中心共同完成，采用两阶段设计：第一阶段为开放标签的安全性导入研究，第二阶段采用随机双盲对照设计。共纳入748例无驱动基因突变的IV期非鳞NSCLC患者，1:1随机接受仑伐替尼(8mg/日)或安慰剂联合帕博利珠单抗(200mg q3w)加铂类化疗(卡铂/顺铂)和培美曲塞，维持治疗至疾病进展或不可耐受毒性。主要终点为独立评审委员会评估的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。

研究结果显示：中位随访36.8个月时，仑伐替尼组与对照组的中位PFS分别为12.1个月(95%CI 10.4-14.1)和9.5个月(8.3-10.7)，风险比(HR)0.88(95%CI 0.74-1.05)，单侧P=0.07976未达显著性阈值。更令人意外的是OS数据，两组中位OS分别为21.8个月(18.6-24.0)和22.1个月(19.7-24.2)，HR 1.05(95%CI 0.88-1.26)，提示联合方案未能带来生存获益。安全性方面，仑伐替尼组≥3级治疗相关不良事件发生率显著增高(69.7% vs 55.6%)，包括5.6%的致死性事件(对照组2.7%)。

在讨论部分，研究者指出该结果与既往小规模II期研究数据存在差异，可能反映VEGFR抑制剂在免疫治疗时代的作用存在肿瘤类型特异性。值得注意的是，亚组分析显示PD-L1高表达(TPS≥50%)患者也未从联合方案中获益(OS HR 1.12)。这提示抗血管生成药物与ICI的协同机制在NSCLC中可能不如肝癌等瘤种显著。

该研究具有重要临床指导价值：首先明确否定了仑伐替尼在该治疗场景中的增效作用，避免了不必要的毒性叠加；其次巩固了帕博利珠单抗联合化疗作为无驱动基因突变非鳞NSCLC标准一线治疗的地位；最后为后续联合策略研发提供了重要参考——单纯抑制VEGFR通路可能不足以克服NSCLC的免疫治疗耐药。论文发表于《Journal of Thoracic Oncology》，为临床实践决策提供了高级别证据。