雌二醇二硒氰酸酯衍生物的合成及其抗肿瘤活性协同效应研究

针对现有抗癌药物毒性高、耐药性强的临床难题，广西科研团队创新性地将双硒氰酸酯药效团引入雌二醇骨架，设计合成3-硒氰基丁氧基-17-硒氰基羧酸酯结构衍生物。研究发现4e对三阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞的IC50 低至5.04 μM，且斑马鱼异种移植模型显示显著抑瘤效果，双硒氰酸酯的引入产生协同增效作用，为开发高效低毒抗肿瘤药物提供新策略。

　　

癌症作为威胁人类健康的头号杀手之一，其治疗面临两大核心难题：传统化疗药物如铂类化合物存在严重毒副作用，而肿瘤细胞又易产生耐药性。在这一背景下，具有优异细胞穿透能力的甾体化合物与具有多靶点药理活性的硒氰酸酯基团，成为药物化学家眼中的"黄金组合"。广西研究团队独辟蹊径，将这两个明星分子进行创新性融合，在《The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology》发表了突破性研究成果。

研究团队采用分步合成策略，首先通过醚化反应在雌二醇3位引入硒氰基烷氧基链（4碳或8碳链），随后在17位羟基进行酯化修饰接入不同碳链长度的硒氰基羧酸酯。关键实验技术包括：核磁共振（¹
H/¹³
C NMR）确认结构，MTT法测定IC₅₀
值评估体外抗增殖活性，斑马鱼异种移植模型验证体内抑瘤效果，以及流式细胞术分析细胞凋亡机制。

【Chemistry】
通过结构优化获得3-硒氰基丁氧基-17-硒氰基羧酸酯系列衍生物，其中4碳链长度显示出最佳活性构效关系。核磁数据证实所有目标化合物结构正确，如化合物4g的¹
H NMR显示特征酯基峰（δ 4.65 ppm）和芳环质子峰（δ 6.50-7.25 ppm）。

【Conclusion】
双硒氰酸酯修饰产生显著协同效应：化合物4g对HeLa、HepG-2和MCF-7细胞的IC₅₀
（3.20-5.41 μM）较单硒氰酸酯前体3g（15.12-16.09 μM）降低3-5倍。特别针对三阴性乳腺癌MDA-MB-231，4e的IC₅₀
达5.04 μM，斑马鱼模型肿瘤抑制率达62.3%，显著优于临床对照药顺铂。机制研究表明该系列化合物通过激活caspase-3通路诱导肿瘤细胞凋亡。

这项研究开创性地证实了双硒氰酸酯修饰策略在甾体药物开发中的价值：通过3,17位双位点修饰，既保留了雌二醇优异的组织靶向性，又赋予分子更强的氧化应激调控能力和多靶点作用特性。特别值得注意的是，针对临床难治的三阴性乳腺癌展现的优异活性，为开发具有自主知识产权的新型抗肿瘤药物提供了重要先导化合物。研究获得国家自然科学基金和广西重点研发计划支持，相关成果已申请国际PCT专利保护。