综述：自身抗体作为类风湿关节炎预后标志物

这篇综述系统阐述了类风湿因子（RF）和抗瓜氨酸化蛋白/肽抗体（ACPA）在类风湿关节炎（RA）诊断和预后中的核心价值，强调ACPA的高特异性及两者对关节快速进展（RRP）、严重关节外表现（ExRA）和死亡率的预测作用，同时探讨了靶向治疗（如利妥昔单抗）对血清阳性患者的优势。推荐临床优先检测ACPA，避免重复测试。

　　

Abstract

类风湿关节炎（RA）是一种以慢性破坏性多关节炎为特征的自身免疫性疾病，其核心标志物RF和ACPA在诊断和预后中具有关键作用。ACPA特异性高于RF，推荐用于疑似RA的早期筛查。两者均能预测关节快速破坏、严重ExRA及死亡率，但与骨质疏松、疼痛等功能性结局关联较弱。血清阳性患者对B细胞靶向治疗（如利妥昔单抗）反应更佳。

1. Rheumatoid arthritis – a clinical syndrome with autoimmune features

RA的现代定义基于慢性多关节炎的临床综合征，其诊断依赖关节痛病史和典型关节受累模式。自1800年首次描述以来，免疫学进展揭示了自身抗体的核心作用，尤其是RF和ACPA对疾病分型和早期干预的意义。

2. Development of RF and ACPA assays

RF检测最初依赖IgM介导的凝集反应，而ACPA检测采用固相抗原（如CCP2/CCP3肽）。尽管存在WHO标准（如RF标准64/003），各厂商检测阈值差异显著，导致RA分类结果波动。ACPA因采用高特异性阈值（98-99%），其诊断价值优于RF（特异性约95%）。

3. Diagnostic use of RF and ACPA in Sweden

瑞典推荐初级医疗优先检测ACPA，仅当确诊RA时联合检测RF。调整RF参考范围可提升其特异性，但临床更倾向通过似然比统一解读结果。丹麦研究显示，ACPA阳性预测值（PPV）达30%，而RF仅12%。

4. Controversy over “seronegative RA”

约30-45%的RA患者血清阴性，其异质性高，部分可能被重新诊断为脊柱关节炎（SpA）或骨关节炎。遗传学显示，血清阳性RA与HLA-DRB1^*
04及吸烟显著相关，而血清阴性RA可能与激素因素更密切。

5. Evidence for prognostic value of RF and ACPA

5.1. Progression of joint damage

瑞典队列中，ACPA和RF阳性患者5年内关节破坏风险增加6倍（OR=6.04），而基线肿胀关节计数无预测价值。RF阳性还与诊断时即存在的骨侵蚀独立相关。

5.2. Severe extra-articular manifestations

87%的严重ExRA患者RF阳性，且与吸烟、抗核抗体共存。英国研究证实ACPA和RF均与间质性肺病（ILD）风险相关，男性吸烟者尤为显著。

5.3. Mortality

美国数据库分析显示，未使用生物制剂的血清阳性RA患者死亡率更高，可能与炎症负荷相关。

5.4. Other outcomes: osteoporosis, pain, hand function

ACPA阳性患者基线骨密度较低，但长期骨丢失无差异。血清阴性患者更易出现低炎症性顽固疼痛（VAS>40且CRP<10 mg/l）。

6. RF, ACPA and treatment response in RA

欧洲16国注册研究显示，利妥昔单抗对血清阳性患者的疗效优势最显著（LUNDEX校正后差异11.6%），阿巴西普和托珠单抗次之，而TNF抑制剂（TNFi）无此差异。JAK抑制剂（如托法替布）可能对血清阳性患者略优。

7. Treatment of ACPA positive arthralgia

阿巴西普治疗ACPA阳性关节痛可延迟关节炎发生（临床试验中治疗组进展率显著低于安慰剂），但停药后差异逐渐缩小。传统DMARDs（如甲氨蝶呤）未见类似效果。

8. Value of repeated testing of RF and ACPA

前瞻性研究证实，ACPA和RF水平在关节炎前期和确诊后均保持稳定，重复检测无额外预后价值。治疗后的抗体水平下降与疗效关联性有限且不一致。

9. Conclusions

ACPA应作为RA一线筛查工具，RF参考范围需优化以提高特异性。两者联合检测可优化预后评估，但重复检测无益。未来或探索ACPA阳性个体的关节炎预防策略。