亮氨酸通过激活cGAS-STING-NLRP3通路加剧自身免疫性甲状腺炎的机制研究及治疗新策略

本研究通过双样本孟德尔随机化(MR)和体外实验，首次揭示支链氨基酸(BCAAs)中的亮氨酸(Leu)是自身免疫性甲状腺炎(AIT)的致病因子，证实Leu通过激活Sestrin2/mTOR和cGAS-STING-NLRP3信号通路加剧甲状腺细胞炎症反应和氧化应激，而Leu剥夺可逆转该效应，为AIT的精准营养干预提供新靶点。

　　

自身免疫性甲状腺炎(AIT)是器官特异性自身免疫疾病的典型代表，在碘充足地区已成为甲状腺功能减退的首要病因。这种疾病以甲状腺淋巴细胞浸润和滤泡破坏为特征，可引发便秘、皮肤粗糙、动脉粥样硬化、流产率增加等一系列全身症状，甚至增加甲状腺癌风险。尽管已知遗传和环境因素共同导致免疫失衡，但至今仍缺乏特异性治疗方案。近年来，营养因素尤其是蛋白质摄入与AIT的关联引发关注，其中支链氨基酸(BCAAs)作为重要的信号分子，虽在糖脂代谢和免疫调节中发挥关键作用，但其在AIT中的具体机制仍是未解之谜。

为破解这一科学难题，中国的研究团队在《Journal of Translational Autoimmunity》发表创新性研究。团队采用双样本孟德尔随机化(MR)分析GWAS数据库揭示因果关系，结合体外构建LPS诱导的甲状腺滤泡细胞(AIT)模型，通过ELISA检测炎症因子、流式细胞术分析凋亡、荧光探针测定活性氧(ROS)、Western blot检测信号通路蛋白等关键技术，系统探究了亮氨酸(Leu)在AIT中的作用机制。

研究结果部分：

1. MR分析验证Leu的致病性
   通过筛选满足三大假设的SNP位点，IVW模型显示Leu显著增加AIT风险(OR=4.960)，而异亮氨酸(Ile)和缬氨酸(Val)无显著关联。敏感性分析证实结果稳健。

2. Leu加剧甲状腺细胞损伤
   流式细胞术显示Leu使AIT细胞凋亡率升高1.92倍至20.78%，而Leu剥夺组降至对照组的53%。氧化应激指标同步恶化，ROS和MDA水平显著提升，SOD活性降低。

3. 炎症反应调控机制
   ELISA检测发现Leu使促炎因子TNF-α和IL-6分别激增至44.35 pg/mL和10.34 pg/mL，同时抗炎因子TGF-β1骤降至63.09 pg/mL。Western blot揭示Leu通过上调Sestrin2(1.01倍)和p-mTOR(1.46倍)激活mTORC1通路。

4. cGAS-STING-NLRP3通路激活
   Leu处理组cGAS和STING蛋白表达分别提升至1.08和1.24倍，伴随NLRP3炎症小体组件(GSDMD、caspase-1)及下游效应因子IL-1β(91.73 pg/mL)、IL-18(42.33 pg/mL)的显著增加，表明Leu通过该通路诱发细胞焦亡(pyroptosis)。

结论与讨论部分指出，该研究首次阐明Leu通过"Sestrin2/mTOR-ROS-cGAS/STING-NLRP3"级联反应加剧AIT的分子机制。特别值得注意的是，Leu剥夺可逆转上述病理过程，这为开发基于膳食亮氨酸限制的精准干预策略提供了理论依据。相较于传统免疫抑制疗法，靶向氨基酸代谢的干预手段可能具有更低毒副作用。研究创新性地将营养代谢与自身免疫疾病联系起来，不仅为AIT治疗开辟新途径，也为其他器官特异性自身免疫病的机制研究提供了范式。未来需在基因敲除动物模型中进一步验证该通路的特异性，并探索其他可能参与Leu代谢调控的关键酶类。