跨组织转录组关联研究揭示银屑病新型易感基因NFKB1与ZFYVE28的调控机制及临床意义

本研究针对银屑病遗传机制解析的瓶颈问题，通过整合FinnGen数据库GWAS数据和GTEx V8多组织eQTL数据，采用跨组织TWAS（UTMOST）与单组织TWAS（FUSION）联用策略，首次发现NFKB1（调控NF-κB信号通路）和ZFYVE28（参与囊泡运输）作为银屑病新型易感基因，通过MR分析和贝叶斯共定位验证其因果关联，为银屑病精准诊疗提供新靶点。

　　

银屑病作为一种困扰全球1-3%人口的慢性炎症性皮肤病，其发病机制犹如一个复杂的拼图——尽管全基因组关联研究(GWAS)已鉴定出63个风险位点，但多数变异位于非编码区，如同"黑暗物质"般难以解读。更棘手的是，这些遗传信号在不同组织中的调控模式存在显著差异，传统单组织分析方法往往力有不逮。这种现状严重阻碍了从遗传标记到治疗靶点的转化进程，亟需创新方法破解基因调控的组织特异性密码。

针对这一挑战，中国研究人员在《Journal of Translational Autoimmunity》发表突破性研究。团队创新性地采用"三步走"策略：首先整合芬兰FinnGen数据库11,479例银屑病GWAS数据与GTEx V8的49种组织eQTL数据，通过跨组织TWAS分析(UTMOST)筛选候选基因；继而用单组织TWAS(FUSION)和基因集分析(MAGMA)进行验证；最后通过孟德尔随机化(MR)和贝叶斯共定位确证因果关联。关键技术包括：广义Berk-Jones检验(GBJ)整合多组织信号、条件联合分析(COJO)区分独立遗传信号、以及CADD/GERP++/RegulomeDB多维度功能注释。

3.1 TWAS analyses in cross-tissue and single-tissue
跨组织TWAS初筛出259个关联基因(FDR<0.05)，经单组织验证锁定POLI、NFKB1和ZFYVE28三个蛋白编码基因。其中NFKB1在骨骼肌(β=0.28,P=3.9×10^-5
)和结肠组织呈现显著eQTL效应，ZFYVE28在皮下脂肪组织(OR=1.178)和食管黏膜(OR=1.211)显示强关联。

3.3 Gene analysis by MAGMA
基因水平分析进一步验证NFKB1和ZFYVE28的显著性，两者在649个MAGMA显著基因中保持稳定关联，提示其在银屑病遗传架构中的核心地位。

3.4 MR and colocalization results
MR分析证实NFKB1在成纤维细胞中致病效应最强(OR=1.326)，其SNP rs1598856(位于增强子区,CADD=8.241)与GWAS信号共定位概率(PP.H4)达0.815。ZFYVE28的rs1203786则在脂肪组织(PP.H4=0.751)和食管组织(PP.H4=0.945)显示跨组织调控一致性。

3.5 Functional annotation and pathogenicity analysis
功能注释揭示NFKB1相关SNPs富集于免疫调节元件，与类风湿关节炎等自身免疫病存在交叉关联；ZFYVE28的rs1203786(CADD=6.842)则与2型糖尿病共享风险变异，暗示银屑病与代谢紊乱的共病机制。

3.6 GeneMANIA analysis
基因互作网络显示NFKB1显著富集于NF-κB信号通路(FDR=1×10^-15
)，而ZFYVE28则参与内体分选转运复合体(ESCRT)调控，为阐释角质形成细胞异常增殖提供新视角。

这项研究突破性地将多组织TWAS策略应用于银屑病遗传解析，不仅证实NFKB1通过经典炎症通路驱动发病，更首次揭示ZFYVE28通过囊泡运输机制参与疾病进程。特别值得注意的是，NFKB1基因座rs3774960(Transverse Colon β=-0.31)和rs4235405(Skeletal Muscle β=0.28)呈现组织特异性调控模式，完美解释了银屑病皮肤外表现的分子基础。而ZFYVE28与代谢疾病的遗传重叠，则为临床常见的银屑病合并代谢综合征提供了分子解释。

从转化医学角度看，NFKB1作为已有靶向药物的经典通路(如IKKβ抑制剂)，其遗传学证据的强化将加速精准治疗方案的优化；而ZFYVE28的发现则开辟了通过调控内体运输治疗银屑病的新赛道。研究者创新的"GWAS-TWAS-MR"三级验证框架，更为复杂疾病遗传研究树立了新范式。未来需在类器官模型和单细胞水平进一步解析这两个基因的时空特异性调控网络，推动遗传发现向临床应用的转化。