铅暴露通过激活RhoA/ROCK信号通路扰乱神经细胞骨架排列与葡萄糖代谢的机制研究

铅污染引发的神经毒性机制一直是公共卫生领域的重大挑战。本研究聚焦铅(Pb)暴露如何通过激活RhoA/ROCK/Cofilin信号通路，导致神经细胞骨架异常和葡萄糖代谢紊乱。研究人员采用Neuro-2a细胞和昆明小鼠模型，结合激光共聚焦显微镜、ATP检测等技术，首次揭示Pb通过干扰ATP酶活性和葡萄糖代谢限速酶转录，破坏F-actin/G-actin平衡，最终损害神经元结构与功能。该发现为铅神经毒性的干预提供了新靶点。

　　

在现代工业快速发展的背景下，重金属污染已成为威胁人类健康的隐形杀手。其中，铅(Pb)作为一种广泛存在的环境污染物，可通过粉尘吸入、食物链等途径在人体蓄积，尤其对神经系统具有特殊亲和力。研究表明，即使是低剂量铅暴露也可能导致认知功能障碍，但其分子机制仍存在诸多谜团。先前研究发现铅会损害突触可塑性相关蛋白表达，但关于其如何破坏细胞骨架动态平衡、干扰能量代谢的具体通路尚不明确。

为解开这些科学问题，河南某研究团队在《Journal of Trace Elements in Medicine and Biology》发表重要成果。研究采用Neuro-2a神经母细胞瘤细胞系和昆明小鼠模型，通过激光共聚焦显微镜观察肌动蛋白动态变化，结合Western blot、qRT-PCR等技术检测RhoA/ROCK/Cofilin信号通路关键分子表达，并首次系统评估了铅暴露对葡萄糖代谢限速酶转录水平和ATP代谢的影响。

Pb exposure disturbs actin homeostasis in Neuro-2a cells
研究发现，铅暴露导致神经细胞突触连接显著减少。在25和50 μM铅处理组中，单体球状肌动蛋白(G-actin)荧光强度增加而纤维状肌动蛋白(F-actin)减少，表明铅破坏了肌动蛋白的动态平衡。激光共聚焦三维重建显示，铅处理组细胞表面突起变短且分布紊乱，提示细胞骨架结构完整性受损。

铅激活RhoA/ROCK/Cofilin信号通路
Western blot结果显示，铅暴露显著上调RhoA、ROCK1蛋白表达水平，同时增加Cofilin的磷酸化(p<0.01)。qRT-PCR检测发现，铅处理组RhoA、ROCK1和Cofilin mRNA表达量呈剂量依赖性升高，证实铅通过转录水平激活该信号通路。

铅干扰能量代谢过程
研究发现50 μM铅处理组ATP含量异常升高，但ATP酶活性却显著降低。同时，铅暴露影响葡萄糖代谢关键限速酶的表达：己糖激酶(HK)、磷酸果糖激酶(PFK)和丙酮酸激酶(PK)的mRNA水平均发生显著改变，提示铅可能通过干扰糖酵解过程破坏能量供应。

讨论与意义
该研究首次阐明铅通过RhoA/ROCK/Cofilin信号通路双重破坏神经细胞骨架和能量代谢的分子机制。具体表现为：1）铅激活RhoA/ROCK通路促使Cofilin磷酸化，抑制其切断F-actin的能力，导致肌动蛋白重构异常；2）铅通过降低ATP酶活性同时干扰葡萄糖代谢限速酶表达，打破ATP依赖的G-actin/F-actin转化平衡。这些发现为理解铅致神经退行性病变提供了新视角，特别是揭示了能量代谢紊乱与细胞骨架损伤的协同作用机制，为开发靶向ROCK通路的神经保护策略奠定了理论基础。研究采用的昆明小鼠模型更贴近人类铅暴露实际情况，增强了结果的临床参考价值。未来研究可进一步探索ROCK抑制剂在铅神经毒性干预中的应用潜力。