芳香烃受体(AhR)通路在斑秃中的失调机制及治疗潜力研究

本研究针对斑秃(AA)免疫发病机制中未被充分探索的AhR通路展开研究，发现AA患者CD4+ 、CD8+ 、Th1和Th17淋巴细胞中AhR表达显著降低，且与SALTII评分呈负相关。通过流式细胞术和多重免疫分析，证实AhR表达水平可区分轻症AA与健康对照（敏感性82.35%，特异性86.84%），并揭示AhR通过调控IFN-γ+ 淋巴细胞和PD-1等免疫检查点参与疾病进程，为开发AhR激动剂/拮抗剂提供新靶点。

　　

斑秃（Alopecia Areata, AA）是一种让人"头秃"的自身免疫性疾病，患者常遭遇突如其来的斑块状脱发，严重者甚至失去全部头发和体毛。尽管JAK抑制剂等新疗法带来希望，但停药后易复发、长期用药安全性等问题仍困扰着医患双方。更棘手的是，AA的免疫机制像一团乱麻——虽然干扰素-γ（IFN-γ）被公认为核心"罪犯"，但为何阻断IL-17等看似相关的通路却无效？为何伴有特应性体质的患者对治疗反应迥异？这些谜团亟待破解。

比利时根特大学医院的研究团队将目光投向一个尚未被充分探索的免疫调节器——芳香烃受体（Aryl Hydrocarbon Receptor, AhR）。这个能被环境毒素和代谢产物激活的转录因子，已知能调控Th17细胞分化并诱导PD-1等免疫检查点（Immune Checkpoints, ICPs），但它在AA中的角色仍是空白。发表在《Journal of Translational Autoimmunity》的这项研究首次系统揭示了AhR在AA中的表达特征及其与疾病活动的关联。

研究人员采用流式细胞术检测36例AA患者和38例健康对照外周血淋巴细胞AhR表达，通过多重免疫分析技术测定血清免疫检查点蛋白水平，并结合临床SALTII评分进行相关性分析。

AhR表达与疾病严重程度
在所有检测的T细胞亚群中，AA患者的AhR平均荧光强度（MFI）均显著低于健康对照（p<0.005），其中Th17细胞的AhR表达最高。有趣的是，局限性AA（SALTII≤25%）患者的AhR表达又显著低于广泛性AA患者，提示AhR可能参与疾病进展的调控。ROC分析显示，CD8⁺
细胞AhR水平区分轻症AA与健康对照的AUC达0.876（敏感性82.35%，特异性86.84%），展现出诊断潜力。

AhR与细胞因子风暴的博弈
AhR表达与IFN-γ⁺
CD8⁺
T细胞数量呈显著负相关（r=-0.483），这种"跷跷板"关系在健康对照中却完全相反。更耐人寻味的是，AhR对Th17细胞的激活作用仅在广泛性AA患者中显现，在轻症患者中"失灵"，暗示AhR需要达到特定阈值才能发挥免疫调节功能。特应性AA患者还表现出独特的免疫特征——AhR无法抑制IFN-γ⁺
CD4⁺
T细胞，这或许解释了为何这类患者对靶向Th2通路的dupilumab治疗更敏感。

免疫检查点的"指挥家"角色
在广泛性AA患者中，AhR表达与可溶性PD-1（sPD-1）水平正相关，但在轻症患者中却与PD-L1、TIM-3负相关，表明轻症患者的AhR表达可能不足以激活免疫检查点反馈机制。这种"剂量依赖性"调控模式为理解AA异质性提供了新视角。

这项研究首次绘制出AA中AhR通路的"失调地图"：AhR表达不足导致对IFN-γ的刹车失灵，同时无法有效激活PD-1等免疫检查点，形成恶性循环。更令人振奋的是，已有FDA批准用于银屑病的AhR激动剂tapinarof可下调IFN-γ，这为AA治疗提供了现成的候选药物。研究者特别指出，AhR配体的选择需要"量体裁衣"——不同配体可能通过诱导Th17或Treg分化产生截然不同的治疗效果。

该研究的局限在于采用MFI而非绝对阳性细胞数评估AhR表达，但正因如此，发现了AhR的连续表达谱可能比二元划分更具生物学意义。未来研究可探索AhR激动剂局部给药策略，既靶向淋巴细胞的免疫调节，又利用AhR在毛囊中的高表达促进毛发再生。这项开创性工作不仅为AA治疗开辟了新路径，也为理解环境-免疫-毛囊的复杂对话提供了关键拼图。