综述：NETosis在自身免疫、COVID-19及长新冠中的关键作用

这篇综述深入探讨了中性粒细胞胞外诱捕网（NETosis）在自身免疫疾病（ADs）、COVID-19急性期及长新冠中的核心作用。作者系统阐述了NETosis如何通过释放NETs（含MPO、NE等）触发炎症风暴、血栓形成及组织损伤，并揭示了其与分子模拟（molecular mimicry）、表位扩散（epitope spreading）等机制共同促进自身抗体的产生。文章还展望了靶向PAD4、Gasdermin D等NETs关键分子的治疗策略，为缓解COVID-19和长新冠的严重并发症提供了新思路。

　　

NETosis：免疫防御与自身免疫的双刃剑

Abstract
NETosis是中性粒细胞通过释放中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）参与宿主防御和自身免疫病理的关键过程。在SARS-CoV-2大流行中，NETosis因中性粒细胞过度激活与COVID-19重症患者的凝血功能障碍、内皮损伤密切相关。此外，NETs的持续释放可能驱动长新冠（long COVID）的慢性炎症和自身免疫反应。

1. Introduction
中性粒细胞作为先天免疫的主要效应细胞，通过NETosis释放富含DNA、组蛋白（如citH3）及杀菌蛋白（MPO、NE）的NETs。过度NETosis与心肌梗死、急性肾损伤、糖尿病和自身免疫疾病（如系统性红斑狼疮SLE、类风湿关节炎RA）相关。COVID-19中，NETs水平升高与组织损伤、血栓事件及高死亡率显著相关。

2. NETosis
NETosis分为两类：

• 自杀性NETosis：依赖活性氧（ROS）和PAD4介导的组蛋白瓜氨酸化，导致细胞死亡。
• 存活性NETosis：快速释放NETs而不影响细胞活性。
  NETs成分（如MPO-DNA复合物）在自身免疫疾病中作为自身抗原，触发抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）等自身抗体产生。

2.1. NETosis与自身免疫

• RA：NETs释放瓜氨酸化组蛋白（citH2A、citH4），驱动抗瓜氨酸化蛋白抗体（ACPA）产生。
• SLE：NETs降解受阻（DNase1抑制）导致肾脏沉积，激活I型干扰素（IFN）通路。
• APS：抗磷脂抗体（aPL）诱导NETs释放，促进血栓形成。
• T1D：高血糖环境增强NETosis，加速β细胞破坏。

3. COVID-19
SARS-CoV-2通过Spike蛋白结合ACE2受体感染细胞，触发细胞因子风暴（IL-6、TNF-α）。重症患者表现为中性粒细胞增多、NETs标志物（MPO-DNA、citH3）升高，与ARDS和微血栓形成相关。

3.1. COVID-19与自身免疫
COVID-19患者中检测到ANA、aCL、抗β₂
GPI等自身抗体，部分病例出现新发自身免疫病（如GBS、AHA）。分子模拟机制（如SARS-CoV-2 Spike与人类热休克蛋白同源）可能驱动自身免疫。

3.2. COVID-19与NETosis
细胞因子（如IL-8）招募中性粒细胞至肺部，NETs破坏肺泡-毛细血管屏障，导致免疫血栓。尸检显示NETs与血小板共定位于肺微血栓中。

4. 长新冠
长新冠定义为感染后持续≥3月的症状，发生率10-70%。NETosis标志物（NE、cfDNA）在长新冠患者中持续升高，与肺纤维化（EMT基因表达改变）和神经症状相关。

4.1. 长新冠与自身免疫
83%长新冠患者存在潜在自身免疫（如抗甲状腺抗体），部分进展为SLE、RA。女性ANAs阳性率更高，与症状严重性相关。

4.2. 长新冠与NETosis
NETs通过诱导上皮-间质转化（EMT）促进肺纤维化，其成分（如LL-37）激活pDC产生IFN-α，形成炎症循环。

5. 三者互作机制
NETs、血小板和自身抗体（如抗NET IgG）形成正反馈环，导致慢性炎症。靶向NETs（如PAD4抑制剂、二甲双胍）可能改善长新冠预后。

6. 治疗展望
临床试验探索DNase I、抗IL-6（托珠单抗）等疗法。未来需关注NETs清除与自身免疫的时空动态关联。

全文通过多角度串联NETosis的病理生理学链条，为理解COVID-19并发症和自身免疫发病机制提供了整合性视角。