IFN-α通过增强CD8+ T细胞毒性在系统性红斑狼疮中的新病理机制探索

本研究针对系统性红斑狼疮（SLE）中CD8+ T细胞功能异常的机制展开，发现IFN-α通过PI3K通路促进CD8+ T细胞分泌颗粒酶B（granzyme B）并增强细胞毒性，揭示了其在SLE病理中的新作用，为靶向干预提供了理论依据。

　　

系统性红斑狼疮（SLE）是一种累及多系统的慢性自身免疫病，其特征是免疫系统对自身组织产生攻击，导致器官损伤和长期并发症。尽管已知I型干扰素（IFN-α）在SLE发病中起关键作用，但关于其对CD8⁺
T细胞的影响及其在疾病中的具体机制仍不清楚。CD8⁺
T细胞作为细胞免疫的重要效应细胞，其异常活化可能直接参与组织损伤，但这一假说缺乏直接证据。

为解决这一问题，上海交通大学医学院附属瑞金医院和仁济医院的研究团队开展了一项创新性研究，论文发表在《Journal of Translational Autoimmunity》。研究人员通过检测SLE患者和健康对照（HC）的血清IFN-α水平、CD8⁺
T细胞的细胞毒性标志物CD107a（LAMP-1）及颗粒酶B分泌，结合体外IFN-α刺激实验和PI3K抑制剂干预，系统揭示了IFN-α通过PI3K通路增强CD8⁺
T细胞毒性的新机制。

关键技术方法包括：

1. 流式细胞术检测CD107a和颗粒酶B表达；
2. ELISA测定血清IFN-α水平；
3. 磁珠分选CD8⁺
   T细胞并进行体外刺激（CD3/CD28±IFN-α）；
4. 使用K562细胞系评估细胞毒性；
5. PI3K抑制剂（LY294402）剂量依赖性干预实验。

研究结果：
3.1. SLE患者CD8⁺
T细胞毒性增强
通过CD107a表达分析发现，SLE患者的CD8⁺
T细胞毒性显著高于健康对照，提示其可能参与组织损伤。

3.2. 颗粒酶B⁺
CD8⁺
T细胞比例与疾病活动度相关
SLE患者外周血中分泌颗粒酶B的CD8⁺
T细胞增多，且与SLEDAI评分呈正相关，表明其可作为疾病活动的生物标志物。

3.3. SLE患者血清IFN-α水平升高
ELISA证实SLE患者血清IFN-α水平显著高于健康对照，为后续机制研究奠定基础。

3.4. IFN-α协同刺激增强CD8⁺
T细胞功能
体外实验显示，IFN-α单独或联合CD3/CD28刺激均能上调颗粒酶B分泌和CD107a表达，证实IFN-α直接调控CD8⁺
T细胞毒性。

3.5. PI3K抑制剂逆转IFN-α效应
PI3K抑制剂以剂量依赖性方式抑制颗粒酶B合成，表明PI3K通路是IFN-α调控的关键节点。

讨论与结论：
本研究首次阐明IFN-α通过PI3K通路增强CD8⁺
T细胞毒性的机制，填补了SLE中CD8⁺
T细胞病理作用的认知空白。尽管既往研究对CD8⁺
T细胞在SLE中的作用存在争议（如Anika Wiechmann报道其功能受损），但本研究通过多维度实验证实其在特定微环境中的促炎作用。值得注意的是，颗粒酶B在狼疮肾炎（LN）患者的肾组织中被检出，且与肾功能指标相关，进一步支持该机制的临床相关性。

局限性在于未直接分析肾脏浸润CD8⁺
T细胞，未来需通过组织学验证。该发现为SLE的精准治疗提供了新靶点，尤其是针对IFN-α-PI3K-CD8⁺
T细胞轴的治疗策略可能改善器官损伤。研究由陈星张等完成，获国家自然科学基金青年项目（82100754）和湖南省卫健委课题（B202306017285）支持。